科学家发现影响不同性别和年龄组肥胖风险的基因

从影响身体储存脂肪的方式到大脑调节食欲的方式，数以百计的基因与环境因素共同决定着我们的体重和体型。现在，研究人员在这份清单上又增加了几个基因，它们似乎会影响某些性别和年龄的肥胖风险。这项发表在《细胞基因组学》（Cell Genomics）杂志上的研究可能会揭示导致肥胖的新生物途径，并强调性别和年龄是如何影响健康和疾病的。

资深作者、英国剑桥大学Wellcome-MRC代谢科学研究所教授、遗传学家约翰-佩里（John Perry）说："有无数个理由说明，我们应该考虑性别、年龄和其他特定机制，而不是把每个人都混为一谈，假设疾病机制对每个人的作用方式都是一样的。我们并不指望人们有完全不同的生物学特性，但你可以想象，荷尔蒙和生理等方面的因素可能会导致特定的风险。"

为了解开性别在肥胖风险中的作用，研究小组对英国生物库研究中414032名成年人的外显子组（基因组中的蛋白质编码部分）进行了测序。他们分别研究了与男性和女性体重指数（BMI）相关的基因变异或突变。体重指数是根据身高和体重估算出的肥胖程度。搜索结果显示，有五个基因影响女性的体重指数，两个影响男性的体重指数。

研究人员通过研究英国414,032人的基因组，发现了年龄特异性和性别特异性肥胖基因。图片来源：Cell Genomics/Kaisinger et al.

其中，三个基因--DIDO1、PTPRG 和 SLC12A5--的错误变体与女性较高的体重指数有关，最高可增加近 8 千克/平方米，而对男性则没有影响。根据体重指数（BMI）估算，携带 DIDO1 和 SLC12A5 变体的女性中有 80% 以上患有肥胖症。携带DIDO1变异体的人与睾酮水平升高和腰臀比增大有更密切的关系，而这两者都是糖尿病和心脏病等肥胖相关并发症的风险指标。与非携带者相比，其他携带SLC12A5变体的人患2型糖尿病的几率更高。这些发现凸显了以前未被探索的基因，这些基因与女性肥胖症的发生有关，但与男性肥胖症的发生无关。

佩里和他的同事随后重复了他们的方法，根据参与者的回忆寻找与童年体型有关的基因变异，从而寻找年龄特异性因素。他们发现了两个基因，即 OBSCN 和 MADD，这两个基因以前与童年体型和脂肪没有关联。OBSCN变体的携带者童年时体重较重的几率较高，而MADD变体携带者的体型较小。此外，作用于 MADD 的基因变异与成年肥胖风险无关，这突出表明了年龄对体型的特定影响。

佩里说："令人惊讶的是，如果研究一下我们发现的其中一些基因的功能，有几个基因显然参与了DNA损伤反应和细胞死亡。肥胖症是一种与大脑有关的疾病，而生物和环境因素会影响食欲。DNA损伤反应如何影响体型，目前还没有一个很好理解的生物学范式。这些发现为我们提供了一个路标，表明这一重要生物过程的变异可能在肥胖症的病因学中发挥作用。"

下一步，研究小组希望在更大和更多样化的人群中重复这项研究。他们还计划在动物身上研究这些基因，以了解它们的功能以及与肥胖的关系。

佩里说："我们正处于确定有趣生物学的最初阶段。我们希望这项研究能够揭示新的生物学途径，从而有朝一日为肥胖症新药的发现铺平道路"。