冷冻阻断麻疹低温电子显微镜的突破性发现

研究人员准确揭示了中和抗体是如何阻止麻疹病毒感染的，并正在利用这些知识开发新的疫苗和治疗方法，通过阻止麻疹病毒与人体细胞的融合过程来抑制麻疹病毒。

他们利用低温电子显微镜观察到了一种名为 mAb 77 的抗体是如何阻断这种融合的，从而获得了同样适用于其他致命病毒的见解。这项研究表明，mAb 77 有可能成为预防或治疗麻疹的鸡尾酒疗法的一部分，尤其是在易感人群中。

当麻疹病毒遇到人类细胞时会发生什么？病毒机制以适当的方式展开，揭示出使其自身与宿主细胞膜融合的关键部分。一旦融合过程完成，宿主细胞就完了。它现在属于病毒了。

麻疹研究和疫苗开发的进展

拉霍亚免疫学研究所（LJI）疫苗创新中心（Center for Vaccine Innovation）的科学家们正在努力开发能够阻止这种融合过程的新型麻疹疫苗和疗法。研究人员最近利用一种名为冷冻电子显微镜的成像技术，以前所未有的细节展示了一种强效抗体如何在病毒完成融合过程之前就将其中和。

研究人员捕捉到了与麻疹融合糖蛋白（绿色）结合的新型中和抗体（蓝色）的结构。这种抗体产生了一种独特的中和机制，通过基于细胞的测定和结构生物学的结合得到了解释。资料来源：Dawid Zyla, LJI

"这项研究令人兴奋的地方在于我们捕捉到了融合过程的快照，"LJI 教授、总裁兼首席执行官 Erica Ollmann Saphire 博士解释说，她与哥伦比亚大学儿科病毒分子发病机制教授 Matteo Porotto 博士共同领导了这项科学研究。"这一系列图像就像一本翻书，我们看到了融合蛋白展开过程的快照，但随后我们又看到抗体在完成融合过程的最后阶段之前将其锁定在一起。我们认为其他针对其他病毒的抗体也会做同样的事情，但以前还没有这样的图像。"

事实上，这项工作的重要性可能超越麻疹。麻疹病毒只是副黏液病毒家族中的一员，该家族还包括致命的尼帕病毒。尼帕病毒的传染性较低，但造成的死亡率却比麻疹高得多。

"我们所了解到的融合过程对尼帕病毒、副流感病毒和亨德拉病毒都有医学意义，"该研究的第一作者、LJI 博士后研究员 Dawid Zyla 博士说，"这些都是具有大流行潜力的病毒。"

麻疹治疗的迫切需要

麻疹是一种高度传染性的空气传播疾病，儿童往往是重灾区。尽管在疫苗接种方面做了大量工作，但该病毒仍然是一个重大的健康威胁。根据世界卫生组织和美国疾病控制中心的数据，2022 年麻疹在全球造成约 13.6 万人死亡，最近在美国十几个州也爆发了麻疹疫情。受害者大多是未接种疫苗或接种疫苗不足的五岁以下儿童。

"麻疹造成的儿童死亡人数比任何其他疫苗可预防疾病都多，它也是已知传染性最强的病毒之一，"Saphire 说。

Zyla 解释说，面临风险的不仅仅是幼儿。"Zyla说："目前的疫苗效果很好，但孕妇或免疫系统受损的人不能接种。

研究第一作者、LJI 博士后研究员 Dawid Zyla 博士 资料来源：Matthew Ellenbogen

目前还没有治疗麻疹的特效药，因此研究人员正在寻找抗体，作为预防严重疾病的紧急疗法。

为了更好地了解麻疹病毒是如何与细胞融合的，LJI 团队使用了一种名为 mAb 77 的抗体。研究人员发现，mAb 77 的靶标是麻疹融合糖蛋白，它是麻疹病毒通过一种叫做融合的特殊过程进入人体细胞的机器。

mAb 77 能否作为治疗麻疹的抗体？为了找出答案，珞珈山国际学院的科学家们研究了这种抗体究竟是如何对抗病毒的。

LJI 团队需要设计出一种麻疹融合糖蛋白--一种无害的病毒片段--足够稳定，可以用冷冻电子显微镜成像。为此，Zyla 与哥伦比亚大学 Porotto 实验室的科学家密切合作。

波罗托的研究小组在一种攻击人们中枢神经系统的麻疹变种中发现了一些奇怪的突变。这种变异病毒的融合糖蛋白结构中存在一些薄弱环节。为了弥补这一缺陷，病毒进化出了特殊的稳定变异。波罗托说："病毒必须发生变异才能进入大脑，但这时它需要这些稳定变异来弥补。"

得益于哥伦比亚大学的这些发现，Zyla 有了一个简便的蓝图，可以利用这些相同的稳定突变来设计一种融合糖蛋白。这种新的融合糖蛋白可以在细胞培养中大量生产，而且足够坚固，可用于结构研究。

Zyla说："我们获得了极高的糖蛋白产量，这也使我们能够进行结构生物学、生物化学和生物物理研究。"接下来，研究人员开始借助 LJI 冷冻电镜核心捕捉图像。新图像显示了融合糖蛋白与 mAb 77 的"复合体"。

研究人员发现，mAb 77 能在融合过程的中间阶段阻止病毒--此时融合糖蛋白已经完成了部分"折叠"，形成了完成膜融合的正确构象。最后，研究人员终于弄清了 mAb 77 是如何将融合糖蛋白的碎片锁在一起以防止病毒感染的。

既然知道了 mAb 77 的作用原理，研究人员希望这种抗体能作为鸡尾酒疗法的一部分，用于预防麻疹或治疗活动性麻疹感染者。

在一项后续实验中，研究人员发现，在棉鼠感染麻疹病毒的模型中，mAb 77 能显著预防麻疹。棉鼠在暴露于麻疹病毒之前接受了 mAb 77 的预处理，其肺部组织没有出现感染或感染迹象有所减少。

展望未来，Saphire 和 Zyla 有兴趣研究不同的麻疹抗体。Zyla说："我们希望在过程的不同阶段停止融合，并研究其他治疗机会。"

Zyla 还计划继续与哥伦比亚大学的麻疹研究人员密切合作。LJI的结构生物学专业知识与哥伦比亚大学的细胞生物学和病毒学专业知识相结合，是推进这个项目的关键。

编译自/scitechdaily