工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂

信使核糖核酸（mRNA）包含指导细胞利用其内在机制制造特定蛋白质的指令。许多人都知道mRNA，因为它与 COVID-19 疫苗有关。但 mRNA 的潜在用途远不止于此，它还可以作为一种基于基因的治疗方法来治疗一系列疾病。

最近发表的一项研究详细介绍了这种用途。得克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用工程化 mRNA 促使细胞分泌自身药物，成功治疗了小鼠的牛皮癣和癌症。

UT西南大学生物医学工程与生物化学系教授、该研究的通讯作者丹尼尔-西格瓦特（Daniel Siegwart）说："有朝一日，这项技术也许能让病人在药房甚至在家里接受每月一次的治疗，而不是经常去医院或门诊输液，这将大大提高他们的生活质量。"

在 mRNA 研究取得最新进展的同时，利用纳米颗粒递送治疗药物领域也取得了进展。不过，大部分研究都是为了让细胞生成蛋白质，直接用于细胞内，或者间接触发细胞通路，如基因编辑所需的通路。在目前的研究中，研究人员采取了一种不同的方法，重点是让这些重要的蛋白质离开细胞，以便它们能在身体的其他部位发挥治疗作用。

在细胞内，信号肽（SPs）就像"隐喻的运输标签"（研究人员的术语），引导根据基因指令产生的蛋白质到达需要它们的地方。一些信号肽能将蛋白质导向细胞核和线粒体等细胞内部，而另一些信号肽（称为分泌型信号肽）则能将蛋白质分泌到细胞外空间。有鉴于此，研究人员假设，可以将一种工程SP复制粘贴到mRNA编码中，使通常被限制在细胞内空间的蛋白质大胆地进入循环。

他们分离出了一段mRNA，该mRNA能产生由因子VII（一种参与凝血的蛋白质）衍生的分泌型SP。然后，他们将这种编码 SP 的 mRNA 连接到四种不同的 mRNA 序列上，这些 mRNA 序列可产生某些蛋白质：mCherry（一种荧光蛋白，可提供是否从细胞中分泌的视觉线索）、红细胞生成素（一种参与造血的人类蛋白质）、etanercept（一种用于治疗炎症性疾病的治疗性蛋白质）和抗 PD-L1 （另一种用于治疗癌症的治疗性蛋白质）。在实验室中，当修饰过的mRNA被包装进脂质纳米颗粒并输送到细胞中时，细胞会将由这些mRNA制成的SP标记蛋白质分泌到细胞外的液体中。

牛皮癣是一种引起皮肤炎症的自身免疫性疾病，当研究人员用经过修饰的编码药物 etanercept 的 mRNA 治疗患有牛皮癣的小鼠时，它们的皮肤斑块明显减少。当他们用经过修饰的编码抗-PD-L1的mRNA治疗患有结肠癌和转移性黑色素瘤的小鼠时，肿瘤生长明显减少，小鼠的存活时间是未治疗小鼠的两倍。

研究人员说，利用他们的信号肽工程核酸设计（SEND）让人体自身的机器制造和输送治疗用蛋白质，可能会提高目前通过输液给药的蛋白质药物的疗效，并有助于克服与之相关的副作用。他们说，利用这种技术生产的药物可以改善炎症性疾病、癌症、凝血障碍、糖尿病和各种遗传性疾病患者的健康和生活质量。

这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。