革命性化合物可迫使乳腺癌细胞自我毁灭

OSU 的研究人员发现了能将 Bcl-2 蛋白变成肿瘤杀手的化合物，从而提供了新的乳腺癌疗法。研究表明，这些化合物能通过改变Bcl-2的形状有效杀死癌细胞。未来的步骤包括推进人体试验和兽医用途。

研究人员报告说，他们的多年研究为乳腺癌和其他依赖 Bcl-2 蛋白抵抗治疗和产生抗药性的癌症的潜在治疗方法铺平了道路。

农业科学学院环境与分子毒理学教授西瓦-科鲁里（Siva Kolluri）说："癌症研究的圣杯就是找到一个在癌细胞生长过程中起主要、关键作用的分子靶点，可以在不产生副作用的情况下进行研究，也就是说，不影响正常细胞。多种途径控制着正常细胞的正常状态，而癌细胞会劫持其中一种控制细胞增殖和/或死亡速度的途径。"

科鲁里说，许多类型的细胞都会通过一种叫做细胞凋亡的程序性细胞死亡过程进行回收。然而，癌细胞会中和通常杀死细胞的途径，使这些细胞生长失控，并在许多情况下转移或扩散到身体的其他部位。

Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，某些癌细胞会产生较高水平的Bcl-2，许多药物研究人员已将其作为靶点。抑制Bcl-2在治疗某些血癌方面取得了成功，但在治疗乳腺癌等实体癌方面并不成功。

"癌细胞非常聪明，它们会想办法生存下来。"许多疗法确实能起一段时间的作用。但这就好比让一辆车停下来，然后让它再动起来。在这里，我们完全把车轮从车上卸下来。我们使用了相同的 Bcl-2 通路，但从根本上有了新的发现：改变这种蛋白质的功能，让它开始杀死癌细胞。"

Christiane Löhr（左）和 Siva Kolluri。图片来源：Taylor Cockrell, OSU Daily Barometer

科鲁里和卡尔森兽医学院解剖病理学教授克里斯蒂安娜-洛尔领导的这项研究涉及在细胞培养物和小鼠模型中研究三阴性乳腺癌。

所谓三阴性乳腺癌，是因为其细胞缺乏其他乳腺癌中的三种特定受体，是最具侵袭性的乳腺癌之一。科学家们指出，三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌诊断病例的 20%，其中 15%的患者预后最差。

科鲁里和洛尔在最近发表的两项研究中介绍了他们的发现。

第一篇论文发表在《癌症研究通讯》（Cancer Research Communications）上，描述了他们如何发现并测试一种能改变Bcl-2分子形状的新化合物。这种变化暴露了他们所说的Bcl-2的"杀手构象"，从而导致细胞死亡。

第二篇论文发表在《美国化学学会药理学与转化科学》（ACS Pharmacology and Translational Science）上，论文显示，另一种化合物能诱导培养中的乳腺癌细胞死亡，并能在小鼠模型中抑制乳腺癌的肺转移。肺部是乳腺癌扩散的主要部位。

洛尔说："这很有希望，因为许多转移性癌症的Bcl-2水平很高。这种Bcl-2表达的增加在对疗法产生抗药性的癌症中也很常见。改变Bcl-2的构象并利用这一途径杀死细胞是一种与以往尝试过的方法截然不同的方法。改变活细胞中蛋白质的功能是非常神奇的，它有可能攻击那些逃避其他疗法的癌症，同时保持正常细胞完好无损。"

科学家们指出，他们的研究成果是在多年高度详细的机理研究基础上取得的。

科鲁里说："我们正在研究一种通常在细胞核中调控基因的蛋白质，发现同样的蛋白质也会杀死细胞，而且它会从细胞核迁移到线粒体中。这种迁移会导致细胞死亡--它是如何进入线粒体并杀死细胞的呢？这种核蛋白与Bcl-2相互作用--Bcl-2就是这样变成杀手的。"

"这样的突破需要多年的努力，"洛尔补充道。"我们已经证明了所有需要到位的部分，并展示了概念验证。而且，它的潜力还不止于人类，比如狗的淋巴瘤病例。从实验室到兽医使用比人类使用更容易"。

科鲁里说："下一步工作包括确定合作伙伴，以推动这项研究的转化，在更多临床前模型中进行测试，并最终将化合物推向人体试验。"

编译自/ScitechDaily