突破性研究增强了纳洛酮对抗致命阿片类药物的能力
美国持续不断的阿片类药物危机每年夺去成千上万人的生命。纳洛酮（其品牌名称为 Narcan）通过逆转阿片类药物过量挽救了无数人的生命。然而，由于出现了新的、药效更强的阿片类药物，急救人员在抢救用药过量者时面临越来越大的挑战。
现在，研究人员找到了一种方法，即使面对越来越危险的阿片类药物，也能延长纳洛酮的救命能力。由圣路易斯华盛顿大学医学院、斯坦福大学和佛罗里达大学的研究人员组成的研究小组发现了一种潜在的药物，它能使纳洛酮的效力更强、持续时间更长，能够在小鼠体内以低剂量逆转阿片类药物的作用，而不会加重戒断症状。这项研究发表在7月3日的《自然》杂志上。
共同第一作者、华盛顿大学麻醉学教授Susruta Majumdar博士说："纳洛酮是救命药，但它不是神药；它有局限性。许多过量服用阿片类药物的人需要服用不止一剂纳洛酮才能脱离危险。这项研究证明了一个概念，即我们可以通过将纳洛酮与一种能影响阿片受体反应的分子结合使用，使纳洛酮发挥更好的作用--持续时间更长、药效更强"。
羟考酮和芬太尼等阿片类药物的作用原理是滑入阿片受体的口袋，而阿片受体主要存在于大脑的神经元上。阿片类药物的存在会激活受体，引发一连串的分子事件，暂时改变大脑的功能：减少疼痛感、产生兴奋感和减缓呼吸。正是这种呼吸抑制使得阿片类药物如此致命。
论文中描述的分子化合物是一种所谓的阿片受体负异位调节剂（NAM）。异位调节剂是药理学研究的一个热门领域，因为它们提供了一种方法，通过微调药物受体的活性而不是药物本身来影响人体对药物的反应。该研究的合著者维宾-兰加里（Vipin Rangari）博士是马朱姆达尔实验室的一名博士后研究员，他通过实验对这种化合物进行了化学表征。
纳洛酮是一种阿片类药物，但与其他阿片类药物不同的是，它在结合袋中的存在不会激活受体。纳洛酮的这一独特功能可以将有问题的类阿片从结合袋中置换出来，从而使阿片受体失活，从而逆转用药过量的情况。问题是纳洛酮会比其他阿片类药物更早失效。例如，纳洛酮的作用时间约为两小时，而芬太尼可在血液中停留八小时。一旦纳洛酮脱离结合袋，任何仍在循环的芬太尼分子都会重新附着并重新激活受体，导致过量症状再次出现。
由共同第一作者 Majumdar、斯坦福大学分子与细胞生理学教授 Brian K. Kobilka 博士和佛罗里达大学药效学教授 Jay P. McLaughlin 博士领导的研究小组开始寻找 NAMs，这种 NAMs 可以帮助纳洛酮在结合袋中停留更长时间，更有效地抑制阿片受体的激活，从而增强纳洛酮的作用。
为此，他们在实验室中筛选了一个包含 45 亿个分子的文库，寻找能与纳洛酮已被塞进受体口袋的阿片受体结合的分子。代表多个分子家族的化合物通过了初步筛选，其中最有希望的化合物被命名为 368。在细胞中进行的进一步实验显示，在有化合物 368 的情况下，纳洛酮抑制阿片受体激活的效果要高出 7.6 倍，部分原因是纳洛酮在结合袋中停留的时间至少长 10 倍。
"这项研究的第一作者、斯坦福大学科比尔卡实验室的博士后埃文-奥布莱恩博士说："没有纳洛酮，化合物本身并不能很好地结合。我们认为纳洛酮必须首先结合，然后化合物368才能进入并将其固定"。
更妙的是，化合物 368 提高了纳洛酮在小鼠体内对抗阿片类药物过量的能力，并使纳洛酮能够以通常剂量的 1/10 来逆转芬太尼和吗啡的作用。
然而，过量使用阿片类药物的人在使用纳洛酮后会出现戒断症状，如疼痛、发冷、呕吐和烦躁。在这项研究中，虽然添加化合物 368 提高了纳洛酮的效力，但并没有加重小鼠的戒断症状。
McLaughlin说："我们还有很长的路要走，但这些结果确实令人兴奋。阿片类药物戒断可能不会致命，但戒断症状非常严重，使用者通常会在一两天内恢复服用阿片类药物来缓解症状。我们可以通过减少戒断来挽救吸毒过量的病人，这一想法可能会帮助很多人。"
化合物 368 只是显示出作为阿片受体 NAM 潜力的几种分子之一。研究人员已经申请了这些 NAM 的专利，并正在努力缩小最有希望的候选分子的范围并确定其特征。据 Majumdar 估计，纳洛酮增强型 NAM 将在 10 到 15 年后推向市场。
"开发一种新药是一个非常漫长的过程，在此期间，新的合成阿片类药物会不断出现，而且药效越来越强，这意味着越来越致命，"Majumdar 说。"我们的希望是，通过开发纳洛酮，无论未来出现什么样的阿片类药物，我们都能保持纳洛酮作为解毒剂的威力。"
编译自/ScitechDaily
