一种罕见遗传性疾病的患者在接受基因治疗后视力得到明显改善

在为期一年的研究中，患有影响视力的罕见遗传性疾病的患者的视力得到了迅速而持续的改善。

一种罕见的遗传性疾病会导致儿童早期视力严重下降，在接受了针对基因突变的基因治疗后，患者的视力提高了100倍。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员共同领导了这项发表在《柳叶刀》上的临床试验，他们发现，在某些病例中，接受最高剂量治疗的患者视力提高了 10000 倍之多。

这项研究的主要作者、眼科研究教授兼遗传性视网膜变性中心联席主任Artur Cideciyan博士说："这种1万倍的改善相当于患者能够在月夜的户外看清周围环境，而不是在治疗前需要明亮的室内照明。一位患者报告说，他第一次能够在午夜时分在户外借助篝火的光亮导航。"

共有 15 人参加了 1/2 期试验，其中包括三名儿童患者。每位患者都因GUCY2D基因突变而患有 Leber 先天性无视力症，而GUCY2D基因是产生对视力至关重要的蛋白质的关键。这种病症在全球的发病人数不到 10 万，简称为 LCA1，早在婴儿期就会导致大量视力丧失。

所有受试者的视力都严重下降，最佳视力等于或低于 20/80--也就是说，如果一个正常视力的人可以在 80 英尺处看清一个物体，那么这些患者至少要移动到 20 英尺处才能看清。眼镜对这些患者的益处有限，因为眼镜只能纠正眼睛光学聚焦能力的异常，无法解决视力下降的医学原因，如 LCA1 等遗传性视网膜疾病。

试验测试了基因疗法 ATSN-101 的不同剂量水平，ATSN-101 从 AAV5 微生物改良而来，通过手术注射到视网膜下。在研究的第一部分，每组三个成年人分别接受了三种不同剂量中的一种：低剂量、中剂量和高剂量。每一级剂量之间都要进行评估，以确保安全，然后再提高下一组的剂量。研究的第二阶段同样是在对前一组进行安全审查后，只对一组 3 人的成人和一组 3 人的儿童施用高剂量。

患者很快就发现病情有所改善，通常是在采用疗法后的第一个月内，并持续至少 12 个月。对参与患者的观察也在进行中。六名大剂量患者接受了在不同光照强度下行走的测试，其中三人获得了最高分。其他测试则使用眼图或测量患者在黑暗环境中感知到的最暗闪光。

在接受最大剂量治疗的 9 名患者中，有 2 人的视力提高了 10000 倍。

Cideciyan 说："尽管我们之前预测 LCA1 有很大的视力改善潜力，但我们并不知道患者的感光细胞在失明数十年后对治疗的接受程度。看到一项成功的多中心试验表明基因疗法具有显著疗效，我们感到非常满意。"

这项研究主要是为了确定基因疗法及其不同剂量水平的安全性。研究人员确实发现一些患者出现了副作用，但绝大多数副作用都与手术过程本身有关。最常见的副作用是结膜出血，即眼睛透明表面下的小血管破裂，这种情况会痊愈。有两名患者出现了眼部炎症，在服用了一个疗程的类固醇药物后痊愈。没有严重的副作用与研究药物有关。

此前，宾夕法尼亚大学的另一项眼科试验也取得了成功，使另一种形式的 LCA 患者重见光明。2024年早些时候，CRISPR-Cas9基因编辑技术被用于改善许多因CEP290基因突变而导致的LCA患者的视力。这项研究由新论文的共同作者之一、艾琳-海因茨-吉文和约翰-拉波特眼科研究教授、遗传性视网膜变性中心共同主任托马斯-阿莱曼（Tomas S. Aleman）医学博士共同领导，使用了类似的测试，这也是儿童首次参与基因编辑工作。

"我们在最近的临床试验中取得了治疗成功，加上我们之前的经验，为治疗约 20% 由遗传性视网膜变性引起的婴儿失明带来了希望，"Aleman 说。"现在的重点是完善治疗方法，一旦安全性得到确认，就对这些疾病的早期表现进行治疗。我们希望类似的方法能为其他形式的先天性视网膜失明带来同样积极的结果。"

要批准这种实验性药物用于临床，还需要再进行一次试验，将参与者随机分配到一个治疗剂量，患者和试验调查人员都不知道谁得到了什么。这样才能避免试验结果可能出现的偏差。

编译自/ScitechDaily

DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01447-8

这项研究由 Atsena Therapeutics 公司资助。论文的两位作者安德烈斯-K-劳尔（Andres K. Lauer）医学博士和马克-彭内西（Mark Pennesi）医学博士是该公司临床和科学顾问委员会的成员。