斯坦福大学的疫苗研发成果前所未有地提高了流感防护能力

斯坦福大学医学院的研究人员设计出一种流感疫苗，它能促使人们对所有主要流感亚型产生免疫力，并显示出预防禽流感的潜力，这表明流感预防工作取得了重大进展。

斯坦福大学医学院的科学家们开发出了一种方法，使季节性流感疫苗更加有效，并有可能抵御具有大流行潜力的新流感病毒。 12 月 19 日，《科学》杂志发表了他们利用培养的人类扁桃体组织展示的这一方法。

流感季节是一个严重的健康问题。 每年，流感导致全球数十万人死亡，数百万人住院治疗。 季节性流感疫苗可以帮助免疫系统做出更快、更强的反应。 这种防御的一个关键部分是抗体--像拼图一样与流感病毒结合的特殊蛋白质。 当抗体正确附着时，它们就能阻止病毒进入我们的细胞并在其中繁殖。

任何经典疫苗都会以不具威胁性的方式向免疫系统的各种细胞展示病原体的一种或多种可激发免疫系统的生化特征或抗原，而免疫系统细胞的工作就是仔细记录并记住属于相关病原体--疫苗所针对的病原体--的特定抗原。 当真正的病原体出现时，这种记忆就会发挥作用，唤醒那些原本处于休眠状态的免疫细胞，让它们跳起来鼓起勇气消灭病原体，而且最好是在它侵入任何细胞之前。

流感病毒身上有很多分子钩，用来钩住呼吸道和肺部的脆弱细胞。 这种钩状分子叫做血凝素，是流感疫苗的主要抗原。标准流感疫苗包含四种血凝素的混合物--四种常见流行的流感亚型各一种。 这样做的目的是保护我们免受最终从鼻孔溜进呼吸道的流感亚型的侵袭。

不过，疫苗的效力并没有那么高。 微生物学和免疫学教授、伯特和玛丽昂-艾弗里家族免疫学教授马克-戴维斯（Mark Davis）博士说，近年来，疫苗的有效率大约在 20% 到 80% 之间。

这项研究的资深作者戴维斯说，这主要是因为许多接种过疫苗的人未能对疫苗中的一种或多种亚型产生足够的抗体。 该研究的第一作者是戴维斯实验室的基础科学副研究员瓦姆西-马拉约苏拉（Vamsee Mallajosyula）博士。

奇怪的是，我们大多数人只对其中一种产生了强烈的抗体反应。 但他和他的同事们已经弄清了这种情况的原因，并找到了一种方法来迫使我们的免疫系统对所有四种亚型都产生强烈的抗体反应。 这将大大提高疫苗的能力，使我们免受流感感染的影响，哪怕是轻微的后果，更不用说更严重的后果了。

戴维斯说："人们普遍认为，个体的免疫反应部分是由于免疫学家口中的"抗原原罪"所致。 这种观点认为，我们第一次接触流感感染时，就会对感染病毒所属的亚型产生反应。 以后再接触流感病毒，无论现在是哪种亚型病毒在攻击我们，都会引发对第一种亚型病毒的优先反应，甚至是排他性反应。 人们认为，从免疫学角度来说，无论现在是哪种亚型在侵扰我们，我们都会在最初的接触中留下终生的烙印。"

但事实并非如此。 Mallajosyula 进行的一项分析表明，促使我们的免疫系统对流感疫苗的四种亚型中的一种或另一种产生抗体反应的主要是我们的基因，而不是我们的首次接触。 Mallajosyula 在大多数人身上发现了这种对不同流感亚型的不均衡免疫反应（免疫学家称之为"亚型偏倚"），其中包括 77% 的同卵双胞胎，以及 73% 的新生儿，他们以前从未接触过流感病毒或流感疫苗。

戴维斯的研究小组找到了一种方法，可以诱使我们的免疫系统关注疫苗中的所有四种亚型。 下面就是它的工作原理。

克服疫苗中的亚型偏差

B 细胞--作为人体抗体工厂的免疫细胞--对自己制造的抗体非常挑剔。 单个 B 细胞只会产生一种抗体，这种抗体只符合一种或几种抗原的形状。 该 B 细胞对它所关注的抗原也同样挑剔：也就是说，B 细胞的抗体会准确地粘附在哪种抗原上。 当这种抗原出现时，B 细胞就会识别并吞噬它。这是第一步。

接下来，B细胞将抗原分解成称为肽的小条块，并显示在其表面，供称为辅助T细胞的巡回免疫细胞检查，辅助T细胞的后续刺激服务对于将抗原显示B细胞转化为抗体喷射B细胞至关重要。

辅助 T 细胞和 B 细胞一样挑剔。 辅助 T 细胞只有在 B 细胞显示出抗原衍生肽时，才会开始工作，而特定的 T 细胞就是要对这种肽做出反应--即便如此，也只有当这种肽被 B 细胞产生的无数种匹配的分子珠宝盒之一紧紧抓住时，辅助 T 细胞才会配合工作。

但不同的肽需要不同的"珠宝盒"。 根据基因抽签的运气，每个人所拥有的特制珠宝盒也不尽相同，因此我们中的许多人拥有大量与一种流感亚型血凝素肽相匹配的珠宝盒，但与另一种流感亚型肽相匹配的珠宝盒却少得多。

在标准流感疫苗配方中，与四种常见亚型相对应的四种抗原是作为单独的颗粒混在一起递送的。 为了克服亚型偏差，戴维斯、马拉约苏拉和他们的同事将所有四种抗原拼接在一起。 他们设计了一种疫苗，在这种疫苗中，四种血凝素在分子基质支架上以化学方式连接在一起。 这样，任何能识别并开始摄取疫苗中四种血凝素中的一种或另一种的 B 细胞最终都会吞噬整个基质，并在其表面显示出所有四种抗原的位点，从而说服免疫系统对所有抗原做出反应，尽管它并不倾向于这样做。

迫使 B 细胞"吃掉它们的西兰花"--内化所有四种血凝素亚型，而不是只内化最好吃的一种--有效地成倍增加了表面上显示每种亚型血凝素衍生肽的 B 细胞数量，尽管其比例仍然因 B 细胞的宝石分子库存不均衡而有所偏差。

反过来，这也使得辅助 T 细胞更有可能偶然发现它们爱恨交加的抗原样本。 它们开始疯狂增殖，分头寻找显示该抗原的 B 细胞，并刺激它们产生抗体。 这些被选中的 B 细胞也会增殖，最终产生大量抗体，这些抗体很可能会阻止流感病毒（无论其亚型如何）的传播。

测试新疫苗

戴维斯、马拉约苏拉和他们的同事将四种抗原构建的疫苗放入含有人类扁桃体器官组织的培养物中进行了测试，这种器官组织是活的淋巴组织，来源于扁桃体炎患者的扁桃体，然后将其分解。 在实验室培养皿中，这种组织会自发地重组为扁桃体小球，每个小球都是一个"迷你我"，就像一个淋巴结--这是制造抗体的理想环境。

这些有机体中能识别四种连在一起的血凝素分子中任何一种的B细胞吞下了整个基质，并有可能显示出所有四种亚型的位点，从而招募到更多的辅助T细胞来启动它们的活化。 结果是对所有四种流感病毒株都产生了稳固的抗体反应。

人们对一种可能导致下一次毁灭性大流行的病毒株相当担忧：即禽流感或"禽类流感"，最近在加利福尼亚州、得克萨斯州和美国其他地区的废水和牛奶中检测到了这种病毒。 虽然这种流感还不能在人与人之间轻易传播，但它可以通过变异获得这种能力，因此被认为是一种潜在的重大风险。

科学家们的研究进一步表明，通过给扁桃体器官组织接种连接了四种季节性抗原和禽流感血凝素的五抗原构建体，他们可以大大提高对禽流感的抗体反应，而只接种禽流感血凝素或将其与四种季节性抗原结合在不同的构建体上，则反应平平。

戴维斯说："通过这种方法克服亚型偏差，可以研制出更有效的流感疫苗，甚至可用于禽流感毒株。禽流感很有可能引发下一次病毒大流行。"

DOI: 10.1126/science.adi2396

编译自/ScitechDaily