Cell 重磅：石正丽等团队揭示冠状病毒新奥秘

研究背景：冠状病毒受体研究的关键节点

血管紧张素转换酶 2（ACE2）作为多种冠状病毒的关键受体，其在病毒感染过程中的作用一直是科学界关注的焦点。不同冠状病毒对 ACE2 的利用方式和进化机制，对于理解病毒的跨物种传播和疫情防控至关重要。此前，人类中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）作为 Merbecovirus 亚属的一员，是中东呼吸综合征（MERS）的病原体，其高达 36% 的病死率给全球公共卫生带来了巨大威胁。尽管单峰骆驼被确认为 MERS-CoV 的中间宿主，但关于其进化轨迹和宿主转换历史，仍存在诸多未解之谜。越来越多的证据表明，旧大陆蝙蝠科蝙蝠是 merbecovirus 的天然宿主，然而目前已知的蝙蝠 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）在全基因组水平上与人类或骆驼 MERS-CoV 的相似性并不高。

与此同时，ACE2 作为受体，已被证实为 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 和 NL63 等多种冠状病毒所利用。但 MERS-CoV 及其相关病毒通常使用 DPP4 作为受体，直到最近的研究发现某些蝙蝠 MERS-CoV 相关病毒，如 NeoCoV 和 PDF-2180，也能够使用 ACE2 作为受体，且结合模式独特，这使得对冠状病毒受体使用机制的研究变得更加复杂和引人关注。

研究发现：两种蝙蝠 MERS 相关冠状病毒的独特受体使用模式

此次研究聚焦于两种感染伏翼的蝙蝠 MERS 相关冠状病毒 ——MOW15-22 和 PnNL2018B。研究团队发现，这两种病毒均使用 ACE2 作为其受体，且具有狭窄的直向同源特异性。通过冷冻电子显微镜技术，研究团队成功解析了 MOW15-22/PnNL2018B RBD-ACE2 复合物的结构，结果令人震惊：其结合模式与任何其他已知的使用 ACE2 的冠状病毒的结合模式相差超过 45 Å，这是一种前所未有的、完全不同的结合方式。

为了进一步探究病毒的宿主嗜性，研究团队对来自 105 个哺乳动物物种的 ACE2 直向同源物进行了功能谱分析。这一分析不仅鉴定出了宿主嗜性决定簇，包括限制病毒识别的 ACE2 N432 - 糖基化，还成功设计出了具有有效病毒中和活性的可溶性 P.natACE2 突变体。这些发现揭示了在欧洲蝙蝠中发现的 merbecoviruses 对 ACE2 使用的趋同性，同时强调了冠状病毒中 ACE2 识别模式的非凡多样性以及这种受体的混杂性。

研究意义：深化认知，助力防控

这项研究成果具有多方面的重要意义。在科学认知层面，它揭示了 MERS 相关冠状病毒中 ACE2 使用的多次独立进化事件，极大地增进了我们对冠状病毒受体使用机制以及进化的理解。此前，对于不同冠状病毒如何趋同获得对 ACE2 的利用，科学界一直缺乏深入的认识，而此次研究为这一领域提供了关键的实证和理论依据。

从公共卫生和疫情防控角度来看，这些发现为未来应对潜在的冠状病毒跨物种传播提供了重要的科学基础。了解病毒与受体的结合模式以及宿主嗜性决定簇，有助于开发更加有效的监测手段和防控策略。例如，基于对 ACE2 N432 - 糖基化等限制病毒识别因素的认识，可以设计出针对性的检测方法，提前预警潜在的病毒传播风险；而可溶性 P.natACE2 突变体的设计，则为开发新型抗病毒药物和治疗手段提供了可能。

此外，该研究还为全球范围内的冠状病毒研究合作树立了典范。武汉大学、美国华盛顿大学、中国科学院病毒研究所以及广州实验室等多个团队的紧密合作，整合了不同领域的专业知识和技术优势，才得以在冠状病毒研究中取得如此重大的突破。这也启示我们，在面对全球性的公共卫生挑战时，国际间的科研合作至关重要。

石正丽等团队在 Cell 上发表的这一研究成果，是冠状病毒研究领域的一座重要里程碑。它不仅解决了长期以来困扰科学界的难题，也为未来的病毒防控和公共卫生安全提供了坚实的保障。随着研究的不断深入，我们有理由相信，人类将在与冠状病毒的斗争中占据更加主动的地位，为全球公共卫生事业的发展做出更大的贡献。