“僵尸细胞”揭示慢性炎症的新驱动因素 线粒体代谢或成关键靶点

美国梅奥诊所与桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所合作开展的一项新研究，发现了一种此前未知的机制，解释了衰老细胞如何将炎症基因切换至高度活跃状态。研究结果显示，功能失常的线粒体会与调控基因活性的表观遗传机制相互作用，这或许能为降低有害炎症提供新途径，而且不必直接清除衰老细胞。

这项研究发表于《自然》杂志，建立在学界多年研究基础之上。此前研究重点关注衰老相关分泌表型，即衰老细胞释放的一系列炎症分子。

该研究高级作者、梅奥诊所研究员若昂·帕索斯博士表示，多年来，相关领域一直致力于清除衰老细胞，而他们采取了不同思路：与其杀死这些细胞，不如研究能否关闭使其产生危害的炎症机制。

帕索斯实验室此前发现，受损线粒体会将线粒体DNA和RNA泄漏到细胞内部。这些“错位”的遗传分子能够激活促进炎症的免疫通路。新研究表明，这种炎症警报只是整个过程的一部分。

研究第一作者、梅奥诊所研究员海伦·马蒂尼博士说，研究团队发现，仅有炎症信号还不足以使相关基因完全活跃。这些细胞还需要来自线粒体的代谢信号，改变炎症基因被启动的方式。

这一额外信号涉及乙酰辅酶A。乙酰辅酶A是线粒体代谢产生的一种分子。研究人员发现，衰老细胞会制造更多乙酰辅酶A，从而支持表观遗传修饰，也就是在不改变DNA基本序列的情况下，通过化学变化影响基因是否活跃。

这些修饰会使炎症基因更容易被细胞内负责读取基因的分子机制接触，进而增强相关基因的表达。换言之，这一过程分为两个部分：泄漏的线粒体DNA和RNA负责触发炎症信号，而线粒体代谢则提供一种分子层面的“许可”，让炎症基因最终得以充分启动。

马蒂尼博士表示，这是一个全新的通路。研究团队发现，功能失常的线粒体能够通过控制开启炎症基因的表观遗传开关来促进炎症。

研究人员还找到了一个可能的治疗干预点。他们将注意力集中在SLC25A1上。这是一种线粒体柠檬酸转运蛋白，参与供应产生乙酰辅酶A所需的物质，而乙酰辅酶A又是上述表观遗传变化的重要基础。

当研究人员阻断SLC25A1后，细胞内可利用的乙酰辅酶A减少，炎症基因的激活程度也随之下降，尽管最初的免疫炎症信号仍然存在。这一发现揭示了炎症过程中的一个此前未被认识的控制节点，提示针对这条通路，未来或许能够在不摧毁衰老细胞的情况下，促进更健康的衰老过程。