南加州大学和克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心的研究人员发表了关于GRP78的新研究，这种蛋白质与COVID-19和多种形式的癌症都有牵连，还有一种干扰其作用的新药。虽然接种疫苗可以提供针对COVID-19的潜在保护，但研究人员仍在寻找治疗严重感染的有效方法，包括那些不能接种疫苗的人，或者在出现危险的新病毒株而可能绕过疫苗保护的情况下。

由南加州大学凯克医学院生物化学和分子医学教授Amy S. Lee博士领导的一项新研究发现，GRP78是一种参与其他病毒传播的伴侣蛋白，在SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）的传播中起着关键作用。该研究还证明，通过防止GRP78的产生或通过使用一种新的靶向药物来抑制它，SARS-CoV-2的复制被明显减少。

根据最近发表在《自然-通讯》杂志上的这项研究，这种药物有可能提供一种针对COVID-19的新型保护，这种保护即使在新毒株发展时也可能保持有效。

Lee说："对抗SARS-CoV-2的一个主要问题是，它在不断地变异和自我调整，以便更有效地感染和繁殖其宿主细胞，如果我们一直追着病毒跑，这可能会变得相当具有挑战性和不可预知性"。她同时也是朱迪和拉里-弗里曼基础科学研究主席。"

GRP78在病毒传播中的作用

为了寻找一种更稳定的方法来对抗COVID-19，Lee和她在南加州大学凯克医学院和克利夫兰诊所佛罗里达研究和创新中心的同事开始调查GRP78的作用，这是一种关键的细胞伴侣蛋白，有助于调节其他细胞蛋白的折叠。虽然健康细胞需要一小部分GRP78来正常运作，但处于压力下的细胞需要更多的GRP78来应对。凯克医学院的研究人员在2021年的一项研究中证明，当SARS-CoV-2进入时，GRP78被劫持，与其他细胞受体协同工作，将SARS-CoV-2病毒带入细胞，然后在那里繁殖和传播。

但是关于GRP78是否是SARS-CoV-2在人类肺部细胞内复制的"必要和关键"的问题仍然存在。研究小组检查了感染了SARS-CoV-2的人类肺部上皮细胞，观察到随着病毒感染的加剧，受感染的细胞产生更高水平的GRP78。

抑制GRP78的力量

Lee和她的团队使用一种特殊的信使RNA工具来抑制细胞培养中人肺上皮细胞中GRP78蛋白的产生，而不中断其他细胞过程。当这些细胞后来被SARS-CoV-2感染时，它们产生了较少的病毒尖峰蛋白，并释放出更少的病毒来感染其他细胞，证明GRP78对于病毒的复制和生产是必要的和必需的。

Lee说："我们现在有直接证据表明GRP78是一种前病毒蛋白，对病毒的复制至关重要。"为了进一步探索针对GRP78是否能治疗COVID-19，研究人员在受感染的肺部细胞上测试了一种最近发现的小分子药物，称为HA15。这种药物是为对付癌细胞而开发的，专门与GRP78结合并抑制其活性。观察发现这种药物对减少感染细胞中产生的SARS-CoV-2斑块的数量和大小非常有效，其安全剂量对正常细胞没有有害影响。

研究人员随后在经过基因工程设计以表达人类SARS-CoV-2受体并感染了SARS-CoV-2的小鼠体内测试了HA15，发现该药物大大减少了肺部的病毒负荷。

针对GRP78的药物

另外，Lee和她在凯克医学院的同事正在研究HA15对癌症的疗效，以及另一种GRP78抑制剂YUM70，并与密歇根大学的研究人员合作。他们发现HA15和YUM70可以抑制突变的KRAS蛋白的产生--一种倾向于抵抗药物治疗的常见突变--并降低胰腺癌、肺癌和结肠癌中带有这种突变的癌细胞的生存能力。最近发表在《肿瘤学》（Neoplasia）杂志上的这些发现表明，以GRP78为目标可能有助于对抗这些致命的癌症。

这些是基本的原理证明研究；需要进一步的研究，包括临床试验，以确定HA15和YUM70在人类中使用是安全和有效的。这些和其他GRP78抑制剂现在正被作为COVID-19和癌症的治疗方法进行测试。Lee说，这些药物也可能被证明对治疗未来依赖GRP78进入和复制的冠状病毒有用。