SARS-CoV-2表面臭名昭著的尖峰蛋白帮助它与人体细胞结合并进入。由于其在传播感染方面的重要作用，这些尖峰蛋白是COVID-19疫苗和治疗的主要目标之一。但是当尖峰蛋白的某些片段发生突变时，这些补救措施会逐渐失去效力。现在，研究人员在ACS中央科学杂志上报告说，他们已经发现了成功针对其他变异较少的片段的小分子。

一些小分子可以将SARS-CoV-2尖峰蛋白锁定在无害的封闭构型（左），而不是传染性的开放构型（右）。

穗状蛋白在攻击细胞时改变形状。在它们的"开放"结构中，它们暴露出一个被称为受体结合域（RBD）的部分，因此它可以附着在人类细胞的ACE2蛋白上。在"封闭"结构中，这个RBD部分被藏在尖峰蛋白内，不能与人类细胞结合。一些COVID-19疗法中包含的抗体，或由疫苗或感染刺激的抗体，都是针对RBD结构域的，所以它不能与ACE2结合。然而，冠状病毒的一些新变种含有RBD片段的突变。这意味着旨在针对该片段的疫苗和抗体疗法可能随着病毒的变异而变得不再有效。

为了解决这个问题，可以将穗状蛋白中其他不太容易发生突变的部分作为目标。一种可能性是穗状蛋白中的一个口袋，它被称为病毒的阿喀琉斯之踵。当这个口袋被游离脂肪酸（FFA）或其他一些化合物占据时，该蛋白仍被锁定在其封闭的、无害的构造中。然而，这些化合物并不是合适的治疗方法，因为它们并不稳定，或者它们的结合力很弱。因此，Jianhui Huang, Niu Huang,及其同事决定寻找其他缺乏这些缺陷的潜在治疗方法。

利用计算机建模，该团队筛选了一个小分子库，寻找那些能够滑入这个口袋并牢牢粘在穗状蛋白上的小分子，使其保持封闭形状。然后，研究人员使用表面等离子体共振和其他技术来评估这些分子的类似物，以改善结合和溶解度。

研究小组说，所产生的化合物能够与原始冠状病毒以及omicron BA.4变体的尖峰蛋白结合，可以作为开发COVID-19广谱治疗方法的起点。