特拉维夫大学的Ran Elkon和Ruth Ashery-Padan及其同事的一项新研究通过将基因调控位点地图与疾病相关的位点相结合，揭示了一个以前未知的成人黄斑变性（AMD）的遗传风险因素，这一发现推进了对成人视觉损失主要原因的认识。

用针对发育转录因子Lhx2（红色）和Otx2（绿色）的抗体标记的胚胎小鼠眼杯（E14.5），以及用针对MITF（红色）和ZO-1（绿色）的抗体标记的培养的人类视网膜色素上皮（RPE）的合成图。

这些发现最近发表在《PLOS生物学》杂志上。

成年黄斑变性（AMD）的主要原因是由于视网膜色素上皮（RPE）的功能崩溃，RPE是位于检测光线的光感受器和为视网膜提供营养的绒毛膜之间的一层组织。认识到RPE在AMD发展中的重要性，该研究的作者集中探讨了一种名为LHX2的转录因子的作用。研究小组对小鼠突变体的分析表明，LHX2在RPE的发展中起着关键作用。

在人类干细胞衍生的RPE中敲除LHX2的活性，他们发现大多数受影响的基因都被下调，表明LHX2的作用可能是转录激活剂，与基因组上的调控位点结合，增加其他基因的活性。

作者发现，一个被称为OTX2的受影响基因与LHX2合作，调节RPE中的许多基因。通过绘制OTX2和LHX2可以结合的基因组位点，他们显示68%与LHX2结合的位点也被OTX2结合（总共864个位点），这表明它们可能共同促进参与RPE发育和功能的一大套基因的活性。

寻找可能导致疾病的基因的一个常见方法是进行全基因组关联研究（GWAS），该研究确定了个体之间的基因组序列差异（称为单核苷酸多态性，或SNPs）与疾病的共同发生。以前在AMD中已经做了许多这样的研究。然而，GWAS本身并不能揭示出一个因果机制。在这里，作者将他们的LHX2/OTX2结合数据与GWAS数据进行了比较，以便找出影响转录因子结合的变异，从而可能导致疾病。

其中一个结合位点位于一个叫做TRPM1的基因的启动子区域内，该基因以前与AMD有关，并发现该位点的序列变体改变了LHX2的结合强度；所谓的C版本比T版本与它的结合更强，而且当C等位基因而不是T等位基因存在时，TRPM1基因的活性更高。

研究结果表明，以前已知的由GWAS中发现的变异引起的AMD风险增加是由于LHX2转录因子与TRPM1基因启动子的结合减少，从而导致该基因的活性降低。该基因编码一个膜离子通道，以前的研究表明，该基因的突变也会导致视觉障碍。

作者说："我们的研究例证了组织特异性转录调节器、它们在整个基因组中的结合位点以及它们的下游基因调控网络的划分如何能够提供对一种复杂疾病病理的洞察力。研究结果揭示了一个由LHX2和OTX2组成的调控模块，它控制着视网膜色素上皮的发育和维持，这是一个重要的视觉功能组织。基因组分析进一步将这两个发育因子所约束的基因组区域与常见的多因素致盲疾病老年性黄斑变性（AMD）的遗传学联系起来"。