根据威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究，一种在肺癌细胞内大量流行的蛋白质被发现可以调节关键的免疫抑制途径，使肺部肿瘤能够避免免疫反应。这一发现可以加速旨在克服这种肿瘤防御机制的治疗方法的产生，最终提高肺癌患者的预后。

研究人员在发表于《自然-通讯》杂志的研究中，分析了人类肺癌的数据集，并对肺癌的临床前模型进行了实验，以证明转录因子XBP1s通过压制邻近免疫细胞的抗癌能力来提高肿瘤的生存率。通过调查，他们发现XBP1s通过促进强效免疫抑制分子前列腺素E2的产生来实现这一目标。

"我们发现XBP1s是癌细胞中调节肺部肿瘤局部免疫环境的重要途径的一部分，并且可以被禁用以增加抗癌免疫力，"研究的共同资深作者、威尔康奈尔医学院心胸外科Gerald J. Ford-Wayne Isom教授和Neuberger Berman肺癌实验室主任Vivek Mittal博士说。

该研究的另一位共同第一作者是Juan Cubillos-Ruiz博士，他是William J. Ledger医学博士，妇产科感染和免疫学杰出副教授，也是威尔康奈尔医学院梅耶癌症中心癌症生物学项目的共同负责人。第一作者是Michael Crowley博士，他于2021年在Mittal博士的实验室完成了他的博士学位。

根据美国癌症协会的数据，美国每年有近25万个肺癌新病例，超过13万个肺癌死亡病例，使这种形式的癌症成为美国癌症死亡的主要原因。绝大多数病例属于一种叫做非小细胞肺癌（NSCLC）的类型，通常在进展的晚期阶段被诊断出来。

试图瓦解癌症的免疫抑制防御系统或用工程免疫细胞攻击肿瘤的较新治疗方法已显示出对其他癌症类型的希望，但对非小细胞肺癌的成功非常有限。癌症研究人员认为，这是由于NSCLC的额外的、未被发现的免疫抑制机制造成的，现在的许多研究旨在发现并找到拆除这些额外调节途径的方法。

在这项研究中，研究人员专注于未折叠蛋白反应的IRE1α-XBP1臂，之前对其他肿瘤类型的研究发现，有证据表明这一途径不仅直接促进了肿瘤的生存和发展，而且还有助于抑制附近免疫细胞的抗肿瘤活性。然而，该途径在NSCLC中的作用在很大程度上仍未被探究。

当IRE1α在经历压力的细胞中被触发时，它开始产生XBP1s - 一种多任务转录因子，以特定环境的方式控制不同基因程序的表达。研究人员分析了编码XBP1s的基因的表达水平，该基因来自一个国家数据库中编目的大量人类NSCLC样本，并发现有证据表明，肿瘤的XBP1s水平较高的患者的生存机会较差。与这一发现相一致的是，他们表明在小鼠的NSCLC类肿瘤中敲除IRE1α或XBP1s导致肿瘤消退并明显改善生存状况。

进一步的调查显示，NSCLC细胞中XBP1s的缺失主要通过允许免疫系统更有效地攻击肿瘤来损害肿瘤的生长。科学家们发现，当XBP1s在肿瘤细胞内产生时，会增加一种名为前列腺素E2的强烈免疫抑制分子的产生，该分子被分泌到肿瘤微环境中，在那里它有效地抑制了免疫细胞的抗癌活性。

研究结果表明，禁用IRE1α-XBP1s可能是一种良好的NSCLC治疗策略，与其他免疫治疗方法相结合可能效果特别好。

Cubillos-Ruiz博士说："针对IRE1α-XBP1可能代表了一种非常有用的、双管齐下的治疗方法，在控制肺癌进展的同时诱导保护性抗肿瘤免疫力。我们现在非常有兴趣找到将IRE1α阻断药物选择性地作用于肿瘤细胞的方法。"

作为研究的一部分，研究人员还绘制了敲除小鼠NSCLC肿瘤中IRE1α引起的基因活动"签名"。他们发现，在人类NSCLC肿瘤中出现这种相同的基因特征，预示着患者的生存率更高。他们说，基于这一特征的临床测试在未来可能有助于预测结果和选择最佳治疗方法。