东京医科大学（TMDU）的科学家们发现，使用反义寡核苷酸治疗大脑疾病的相关副作用与钙平衡的变化有关。对各种脑部疾病的潜在治疗方法包括使用反义寡核苷酸（ASO），这是一种能够调节RNA和修改蛋白质合成的独特分子--通过直接将它们注入大脑和脊髓周围的脑脊液。然而，这种注射方法经常导致重大的副作用。

在最近发表在《分子疗法-核酸》杂志上的一项研究中，来自日本的科学家发现，与反义寡核苷酸疗法有关的不良反应是由于大脑钙水平的不平衡造成的。他们还发现，这些副作用可以通过使用有助于调节钙平衡的调节剂而得到缓解。

许多大脑疾病被认为是由特定的蛋白质引起的。ASO可以被创造出来，与提供疾病相关蛋白质模板的RNA结合，通常是为了制造更多或更少的蛋白质。为了仅改变大脑中的蛋白质生产，ASO随后被直接注射到患者的脑脊液中，脑脊液在整个大脑和脊髓中流动并环绕。然而，目前只有一种这样的ASO治疗方法，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症。

用于治疗神经系统疾病的反义寡核苷酸，直接注射到大脑周围空间的脑脊液中，可能会引起副作用、意识或运动功能的异常。这些副作用可以通过神经元细胞中的钙质减少来预测。资料来源：TMDU神经病学和神经科学部

许多其它被认为有前景的ASO可以诱发神经毒性（即引起意识或运动功能的紊乱），这被认为是令人不快的副作用，有时甚至威胁到生命。由于这种神经毒性的原因相对未知，治疗与ASO相关的神经毒性或创造低神经毒性的新ASO是困难的。来自东京医科大学（TMDU）的研究人员希望解决这个问题。

"我们使用了三种我们知道有神经毒性的不同ASO，并将它们注射到小鼠的脑脊液中，"主要作者Chunyan Jia说。"小鼠表现出许多异常行为，表明有急性神经毒性，而且这些行为与钙水平的变化相关，正如在其他神经细胞的实验中所测量的那样"。

具体来说，当神经毒性ASO被用于处理细胞时，它们降低了细胞内的游离钙水平。重要的是，这些减少与小鼠的神经毒性水平有关。该结果表明，细胞内的钙水平对调节ASO的神经毒性很重要，并提出了改变钙平衡以减少神经毒性的方法。

高级作者Kotaro Yoshioka解释说："我们的发现对开发有效的ASO疗法和减少有害的副作用有重要意义。"

"除了建议可与ASO一起使用的药物以减少神经毒性外，我们还报告了ASO中的某些核苷酸序列与更大的神经毒性之间的关系；这一信息在选择潜在的ASO用于临床时可能是有用的，"研究小组主任Takanori Yokota说。

鉴于许多神经系统疾病没有治愈或有效的治疗方法，开发新的治疗剂是非常重要的。这项研究的结果将为更多基于ASO的、副作用更小的疗法铺平道路，也有望改善非常罕见的脑部疾病的ASO开发管道。