美国哈佛医学院的 James Kirby 和他的团队最近在《PLOS Biology》杂志上发表的一项研究表明，一种古老的抗生素可能会提供急需的保护，防止对多种药物产生耐药性的细菌感染。 这一发现可能会提出一种新的策略来对抗难以治疗和可能致命的感染。

诺尔丝菌素是一种由土壤真菌产生的天然化合物，由多种形式的链丝菌素复杂分子组成。 当这种化合物在 20 世纪 40 年代首次被发现时，因其对革兰氏阴性菌的强大功效而引起了人们的极大期待。 这些细菌因其厚厚的外保护层而臭名昭著，对其他抗生素特别有抵抗力。

但诺尔丝菌素被证明对肾脏有毒，其开发被放弃。 然而，抗生素耐药性细菌感染的增加刺激了对新抗生素的寻找，导致 Kirby 和同事重新审视诺尔丝菌素。

链丝菌素-F（黄色球体）与细菌核糖体的 16S rRNA（绿色）结合，撞击 tRNA（紫色）与 mRNA（蓝色）密码子结合的解码位点。 这种相互作用会令蛋白质序列混乱，并导致细菌细胞死亡。 该图像是通过将含有链丝菌素-F（本手稿）的 PDB 7UVX 与含有 mRNA 和 A 位 tRNA 的 PDB 7K00 叠加而创建的（参考 DOI：10.7554/eLife.60482）。 图片来源：James Kirby（CC-BY 4.0）； Zoe L Watson 等人，2023，eLife，CC-BY 4.0

诺尔丝菌素的早期研究因链丝菌素的纯化不完全而受到困扰。 最近的研究表明，多种形式具有不同的毒性，其中一种链丝菌素-F的毒性明显较低，同时对当代多重耐药病原体保持高度活性。

作者描述了两种不同链丝菌素 D 和 F 的高纯度形式的抗菌作用、肾毒性和作用机制。D 形式比 F 形式对耐药肠杆菌和其他细菌种类更有效，但导致 较低剂量时的肾毒性。 两者都对革兰氏阴性菌具有高度选择性。

作者利用冷冻电子显微镜证明，链丝菌素-F 广泛结合到细菌核糖体的一个亚基上，从而解释了这些抗生素在其目标细菌中引起的已知翻译错误。 有趣的是，这种结合相互作用与其他已知的翻译抑制剂不同，这表明当这些药物无效时它可能会发挥作用。

Kirby 说：“基于独特且有前景的活性，我们相信链丝菌素支架值得进一步进行临床前探索，作为治疗多重耐药革兰氏阴性病原体的潜在疗法。链丝菌素于 1942 年分离出来，是第一种被发现具有有效革兰氏阴性活性的抗生素。 我们发现它不仅活性强，而且对当代最顽强的多重耐药病原体也具有高度活性，并通过独特的机制抑制蛋白质合成。”