牛津大学领导的一项研究为细菌感染患者如何出现抗菌素耐药性 (AMR) 提供了革命性的新见解。 今天发表在《自然通讯》杂志上的研究结果可能有助于制定更有效的干预措施，以防止易感患者感染抗生素。

该研究的结果挑战了传统观点，即人们通常被病原菌的单一基因克隆（或“菌株”）感染，并且对抗生素治疗的耐药性是由于感染过程中发生的新基因突变的自然选择而进化的。 结果表明，患者通常会同时受到多种病原体克隆的共同感染，耐药性的出现是由于选择了预先存在的耐药克隆，而不是新的突变。

研究人员采用了一种新方法，研究了从抗生素治疗前后患者身上收集的病原菌（铜绿假单胞菌）的遗传多样性和抗生素耐药性的变化。 这些样本是从 12 家欧洲医院的 35 名重症监护室 (ICU) 患者中分离出来的。 铜绿假单胞菌是一种机会性病原体，是医院获得性感染的重要原因，尤其是免疫功能低下和危重患者，据信每年在全球造成超过 550000 人死亡。

每名患者进入 ICU 后不久都会进行铜绿假单胞菌筛查，然后定期采集样本。 研究人员结合使用基因组分析和抗生素激发试验来量化患者内的细菌多样性和抗生素耐药性。

研究中的大多数患者（约三分之二）都被单一假单胞菌菌株感染。 由于感染期间发生的新耐药突变的传播，AMR 在其中一些患者中发生了进化，支持了传统的耐药获得模型。 令人惊讶的是，作者发现剩下的三分之一的患者实际上感染了多种假单胞菌菌株。

至关重要的是，与单一菌株感染的患者相比，当混合菌株感染的患者接受抗生素治疗时，其耐药性增加了约 20%。 混合菌株感染患者的耐药性迅速增加是由于对抗生素治疗开始时就已经存在的耐药菌株进行自然选择所致。 这些菌株通常占抗生素治疗开始时存在的病原体种群的少数，但它们携带的抗生素抗性基因使它们在抗生素治疗下具有强大的选择优势。

然而，尽管 AMR 在多菌株感染中出现得更快，但研究结果表明，它在这些情况下也可能会更快消失。 当在没有抗生素的情况下培养单菌株和混合菌株患者的样本时，与非 AMR 菌株相比，AMR 菌株生长得更慢。 这支持了这样的假设：AMR 基因具有适应性权衡，因此当不存在抗生素时它们会被选择。 这些权衡在混合菌株群体中比在单一菌株群体中更强，这表明宿主内部多样性也可以在缺乏抗生素治疗的情况下导致耐药性的丧失。

研究人员表示，研究结果表明，旨在限制细菌在患者之间传播的干预措施（例如改善卫生条件和感染控制措施）可能比旨在防止感染期间出现新耐药突变的干预措施更有效地对抗抗菌素耐药性。 ，例如降低细菌突变率的药物。 这在感染率高的环境中可能尤其重要，例如免疫力受损的患者。

研究结果还表明，临床测试应着眼于捕获感染中存在的病原体菌株的多样性，而不是仅测试少量病原体分离株（基于病原体群体实际上是克隆的假设）。 这可以更准确地预测抗生素治疗在个体患者中是否会成功或失败，类似于癌细胞群多样性的测量如何帮助预测化疗的成功。

牛津大学生物系的首席研究员克雷格·麦克林教授表示：“这项研究的主要发现是，由于选择了预先存在的耐药菌株，被不同铜绿假单胞菌群体定植的患者的耐药性迅速演变。 不同病原体在患者体内产生耐药性的速度差异很大，我们推测宿主内高水平的多样性可以解释为什么某些病原体（例如假单胞菌）能够快速适应抗生素治疗。”他补充道：“我们用于研究患者样本中抗生素耐药性的诊断方法随着时间的推移发生了非常缓慢的变化，我们的研究结果强调了开发新诊断方法的重要性，这将使评估患者样本中病原体种群的多样性变得更加容易 ”。

世界卫生组织已宣布抗菌素耐药性为人类面临的十大全球公共卫生威胁之一。 当细菌、病毒、真菌和寄生虫对抗生素等药物不再有反应时，就会发生抗菌素耐药性，从而使感染变得越来越难以或不可能治疗。 特别令人担忧的是多重耐药病原菌的迅速传播，而任何现有的抗菌药物都无法治疗这些细菌。 2019 年，AMR 导致全球近 500 万人死亡。

伯明翰大学微生物学和感染研究所所长 Willem van Schaik 教授（未直接参与该研究）表示：“这项研究强烈表明，临床诊断程序可能需要扩大到包括不止一种菌株，需要更多来自患者的数据，以准确捕获危重患者体内的菌株的遗传多样性和抗生素耐药性潜力。 它还强调了持续感染预防工作的重要性，这些工作旨在降低住院患者在住院期间被机会性病原体定植并随后感染的风险。”

剑桥大学微生物学和公共卫生教授 Sharon Peacock（未直接参与该研究）表示：“由包括铜绿假单胞菌在内的一系列微生物引起的多重耐药感染是 ICU 患者管理的主要挑战。 这项研究的结果进一步证明了在 ICU 和医院环境中采取感染预防和控制措施的重要性，以降低感染铜绿假单胞菌和其他病原微生物的风险。”