成人耳聋后无法恢复听力，因为内耳的感觉细胞一旦受损就无法再生。在美国国立卫生研究院的部分资助下，南加州大学干细胞研究人员最近在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一项研究，深入探讨了这一现象背后的原因，并探索了潜在的解决方案。

小鼠内耳中成排的感觉听觉细胞（绿色）和支持细胞（红色）。图片来源：John Duc Nguyen 和 Juan Llamas/Segil 实验室

"在内耳的非感官支持细胞中，转化为感官细胞所需的关键基因通过一种被称为'表观遗传沉默'的过程被关闭。"其中一篇论文的第一作者 John Duc Nguyen 说："通过研究基因是如何被关闭的，我们开始了解如何重新开启基因以再生听力。"Nguyen现在在生物技术公司基因泰克（Genentech）工作，他在南加州大学干细胞实验室获得了博士学位，该实验室的负责人是尼尔-赛吉尔（Neil Segil），他于2022年因胰腺癌去世。

第二篇论文探讨了内耳何时以及如何首先获得形成感觉听觉细胞的能力，并描述了两个可能有助于成人听力再生的特定基因。

论文的第一作者艾米丽-西子-王（Emily Xizi Wang）说："我们重点研究了Sox4和Sox11基因，因为我们发现它们是在发育过程中形成感觉听觉细胞所必需的。"

两篇论文的共同作者、南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学系临时主席盖奇-克鲁姆普（Gage Crump）补充说："这两篇论文不仅是伟大的科学，也是尼尔-塞吉尔作为下一代干细胞研究人员的杰出导师所留下的永恒遗产的明显例证。"

沉默不是金

基因被关闭或"沉默"的一种重要方式涉及一种叫做甲基的化合物，这种化合物与DNA结合，使DNA无法访问，这正是Nguyen的论文所关注的重点。当指示细胞成为感官听觉细胞的 DNA 发生甲基化时，细胞就无法获取这些指令。

通过对从小鼠内耳中提取的非感官支持细胞进行实验，阮和他的同事们证实，DNA甲基化会使促进转化为感官听觉细胞的基因沉默，其中包括众所周知的内耳发育主调节基因Atoh1。

一种名为 TET 的酶可以去除 DNA 中的甲基，从而逆转基因沉默，恢复支持细胞转化为感觉毛细胞的能力。因此，当科学家们阻断TET的活性时，支持细胞保留了DNA甲基化，因此无法在培养皿中转化为感觉毛细胞。

耐人寻味的是，在另一项实验中，研究人员测试了慢性耳聋小鼠支持细胞的基因沉默程度。他们发现，基因沉默被部分逆转，这意味着支持细胞有能力对信号做出反应，转化为感觉听觉细胞。这一发现具有重要意义：感觉听觉细胞本身的丧失可能会部分逆转慢性耳聋患者支持细胞中的基因沉默。如果是这样的话，慢性耳聋患者的支持细胞可能已经具备了转化为感觉听觉细胞的自然条件。

赛吉尔的长期合作者、贝勒医学院的安德鲁-格罗夫斯（Andrew K. Groves）是这篇论文的通讯作者。

在第二篇论文中，王和她的同事探讨了内耳祖细胞何时以及如何获得形成感觉听觉细胞的能力。

科学家们确定了祖细胞获得这种能力的时间：小鼠胚胎发育的第12天到13.5天之间。在这个窗口期，祖细胞获得了对来自主调节基因Atoh1的信号做出反应的能力，而Atoh1会在发育后期触发感觉听觉细胞的形成。

促使祖细胞对 Atoh1 做出反应的是另外两个改变这些细胞状态的基因 Sox4 和 Sox11。在缺乏 Sox4 和 Sox11 的胚胎小鼠中，内耳的祖细胞无法发育成感觉听觉细胞。具体来说，Sox4和Sox11的缺失使细胞的DNA无法访问--这种效应类似于DNA甲基化。由于DNA不能被利用，祖细胞无法对来自Atoh1的信号做出反应。

另一方面，高水平的Sox4和Sox11活性刺激小鼠祖细胞和支持细胞在培养皿中形成感觉听觉细胞。

更有希望的是，在内耳感觉细胞受损的小鼠中，高水平的Sox4和Sox11活性提高了前庭支持细胞转化为感觉受体细胞的比例--从6%提高到40%。

"我们很高兴能继续探索内耳细胞在发育过程中获得分化为感觉细胞能力的机制，以及如何利用这些机制促进成熟内耳感觉听觉细胞的恢复，"论文通讯作者克休莎-格内德娃（Ksenia Gnedeva）说，她在塞吉尔实验室完成了博士后培训，现在是南加州大学蒂娜和里克-卡鲁索耳鼻咽喉-头颈外科以及干细胞生物学和再生医学系的助理教授。