研究人员对脑细胞中基本上被忽视的环状 RNA 及其在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病中所起的关键作用有了新的认识。除了提供有关这些疾病的分子机制的宝贵信息外，他们的发现还为开发诊断测试和治疗方法打开了大门。

与线性RNA不同，环状RNA（circRNA）具有闭环结构，没有自由末端。长期以来，科学家们一直认为环状核糖核酸（circRNA）影响不大，直到最近才对其进行了深入研究，尤其是它们在大脑健康中的作用。

在一项新的研究中，波士顿布里格姆妇女医院的研究人员对这些神秘的 circRNA 进行了鉴定和编目，发现它们与脑细胞特性以及神经退行性疾病阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。

这项研究的通讯作者克莱门斯-舍尔泽（Clemens Scherzer）说："循环 RNA 长期以来一直被视为垃圾，但我们相信它在人类脑细胞和突触的编程过程中发挥着重要作用。我们发现这些环状RNA在脑细胞中大量产生，包括那些与帕金森氏症和阿尔茨海默氏症有关的脑细胞。"

研究人员从190个死后人类大脑中收集了神经元和非神经元细胞（用于比较），并使用总RNA测序来绘制细胞环状RNA中的遗传密码。

他们发现，61%的突触circRNA与脑部疾病有关。值得注意的是，他们观察到有4834个circRNA是根据多巴胺神经元和锥体神经元的细胞特性定制的，并在突触通路中富集。中脑的多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而颞叶皮层的锥体神经元则在记忆和语言中发挥重要作用。

该研究的第一作者董先军（音译）说："令人惊讶的是，这些基因位置产生的环状RNA而非线性RNA确定了神经元的身份。环状RNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而来自同一基因的相应线性RNA无法解释这些信息"。

众所周知，多巴胺和锥体神经元的退化在神经系统疾病的发展中起着一定的作用。深入研究后，研究人员发现，29%的帕金森病和12%的阿尔茨海默病相关基因产生了circRNA。他们发现，帕金森病基因DNAJC6产生的一种特殊circRNA在多巴胺神经元中的表达量在症状出现之前就已经减少。

在全球范围内，他们发现与不同疾病状态相关的基因都会产生 circRNA。成瘾相关基因优先在多巴胺神经元中产生circRNA，自闭症相关基因在锥体神经元中产生circRNA，癌症则在非神经元细胞中产生circRNA。

他们的发现凸显了 circRNA 的潜在用途。Scherzer说："天然产生的circRNA有可能成为特定脑细胞的生物标志物，与疾病的早期、前驱阶段有关。环状 RNA 不易被分解，因此是一种强大的报告工具和治疗手段。它们可以被合成重写，并被用作未来的数字 RNA 药物。"

目前的研究还无法全面了解这种复杂的RNA机制是如何指定神经元和突触身份的。还需要进一步研究 circRNA 如何发挥作用以及支配其行为的遗传调节因子。

不过，这项研究提供了迄今为止对人类脑细胞中循环 RNA 的最全面分析。

"环状RNA的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的认识，"Dong说。"环状RNA比线性RNA更持久，有望成为RNA疗法和RNA生物标记物。"

该研究发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。