在一项广泛的调查中，EMBL 的科学家们针对一些携带抗菌素耐药性并导致死亡的主要致病细菌测试了 10000 多种药物组合。病原体耐受抗生素治疗的抗菌药耐药性是全球健康面临的一项紧迫挑战。2022 年的一项研究显示，2019 年近 500 万人的死亡与对抗生素产生耐药性的细菌有关，其中 100 多万人的死亡直接源于抗生素耐药性。

一幅科学插图展示了针对细菌细胞不同成分的抗菌药物如何影响彼此的活性。图片来源：Isabel Romero Calvo 和 Elisabetta Cacace/EMBL

在一项新研究中，海德堡 EMBL 实验室 Typas 小组的研究人员系统分析了 1 万多种药物组合对常见多重耐药菌的疗效。

这项研究的第一作者、Typas小组的前博士生伊丽莎白-卡卡塞（Elisabetta Cacace）说："以前，人们曾对特定的药物组合进行过研究，特别是那些在临床上常用的处方药组合。然而，我们对不同类别抗生素的组合，或抗生素与非抗生素药物的组合如何影响细菌的生理机能缺乏系统的了解，尤其是在不考虑宿主的情况下。"

EzoicCacace 是一名医学博士，目前在苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）担任博士后。她在 Typas 小组工作期间，该小组专门开发高通量方法来研究细菌（与环境或其他物种）的相互作用和生理学。

不同的抗生素针对细菌内部不同的细胞结构或过程。它们可以协同作用，这意味着它们的综合活性比每种药物单独作用的效果更强，但它们也可以相互拮抗，在这种情况下，一种药物的存在会阻碍另一种药物的活性。这种拮抗作用可用于减轻抗生素对肠道微生物群的附带损害。

在之前的一项研究中，Typas 小组的研究人员分析了针对革兰氏阴性菌的药物组合，这类细菌包括许多致命的耐抗菌病原体，如大肠杆菌、肠炎沙门氏菌和铜绿假单胞菌。然而，许多致命的抗菌细菌也属于革兰氏阳性菌，其中包括金黄色葡萄球菌，它的耐甲氧西林变种（MRSA）每年导致数十万人死亡。这些细菌的细胞壁结构与革兰氏阴性细菌不同，从而影响了药物的活性和有效性。

在目前的研究中，研究小组使用了先进的机器人装置，同时研究了数百种抗生素和非抗生素药物的不同剂量组合对三种代表性革兰氏阳性细菌--枯草杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌--的影响。除了所有主要类别的 65 种不同抗生素的 8000 多种组合外，研究人员还分析了抗生素药物与非抗生素药物的 2500 多种组合。

利用这种策略，研究小组发现了一千多种相互作用，包括协同作用和拮抗作用。这些作用具有高度的物种特异性，甚至是菌株特异性，与之前在革兰氏阴性菌研究中发现的相互作用截然不同。他们还通过用病原体感染飞蛾幼虫，测试特定药物组合帮助恢复的能力，在体内验证了其中一些结果。

研究人员公开了完整的相互作用数据库，供其他科学家查看、探索和用于寻找新的协同作用和拮抗作用。

"我们认为这项研究的规模使其与众不同。这是一个如此丰富的数据集，我认为它将在未来许多年里为各种假设提供素材，"卡卡斯说。"从系统生物学的角度来看，我也觉得这很有趣，因为我们看到了针对某些细胞过程的药物之间的相互作用，而这在以前是不为人知的"。

EMBL组长、该研究的资深作者纳索斯-蒂帕斯（Nassos Typas）说："我们正生活在一个急需新策略来对抗抗菌药耐药性的时代，而新抗生素的开发在技术上极具挑战性，成本高昂，耗时漫长。我们在这项研究中进行的这种系统性药物相互作用分析为细菌感染的替代解决方案和治疗方法开辟了道路。"