人脑中的每个细胞都含有相同的 DNA 序列，但在不同的细胞类型中，不同的基因会被复制到 RNA 链上，用作蛋白质蓝图。哪种蛋白质存在于哪种细胞中，以及在什么水平上，这种最终的变化使得脑细胞的类型和大脑的复杂性呈现出巨大的多样性。了解哪些细胞依靠哪些DNA序列发挥作用，不仅对了解大脑如何工作至关重要，而且对了解DNA突变如何导致脑部疾病以及如何治疗这些疾病也至关重要。

大脑中细胞多样性的抽象表现。单个细胞核以表观基因组学分析中使用的 t-SNE 图的明亮色调着色，以区分单个脑细胞类型。背景色层代表了每个脑区影响细胞功能的局部环境因素。资料来源：迈克尔-纳恩

索尔克计算神经生物学实验室的研究教授玛格丽塔-贝伦斯（Margarita Behrens）是这项新工作的共同首席研究员。2020 年，埃克和贝伦斯带领索尔克团队根据 DNA 上的甲基化学标记，对小鼠大脑中的 161 种细胞进行了剖析，这些标记指明了基因开启或关闭的时间。这种DNA调控被称为甲基化，是细胞特性的一个层次。

在新论文中，研究人员使用同样的工具确定了三个健康成年男性器官捐献者大脑中 46 个区域 50 多万个脑细胞的 DNA 甲基化模式。不同动物的小鼠大脑基本相同，包含约8000万个神经元，而人类大脑的差异更大，包含约800亿个神经元。

贝伦斯说："从小鼠到人类是一个很大的跨越，也带来了一些我们必须克服的技术挑战。但我们能够调整我们在小鼠身上摸索出来的东西，并在人脑上仍然获得非常高质量的结果。"

与此同时，研究人员还使用了第二种技术，即分析每个细胞中 DNA 分子的三维结构，以获得更多有关哪些 DNA 序列正在被积极使用的信息。与紧紧折叠起来的DNA相比，暴露在外的DNA区域更容易被细胞访问。

新论文的共同第一作者、埃克实验室的博士后研究员周京天（音译）说："这是我们第一次在大脑细胞类型粒度的全新水平上观察这些动态基因组结构，以及这些结构可能如何调控哪些基因在哪些细胞类型中处于活跃状态。"

其他研究小组的研究成果也发表在这期《科学》特刊上，他们使用来自同样三个人脑的细胞来测试自己的细胞剖析技术，其中包括加州大学圣地亚哥分校任兵领导的研究小组--他也是埃克和贝伦斯研究的共同作者。任的研究小组揭示了特定脑细胞类型与神经精神疾病（包括精神分裂症、躁郁症、阿尔茨海默病和重度抑郁症）之间的联系。此外，该团队还开发了人工智能深度学习模型，可以预测这些疾病的风险。

展示如何利用"条形码"（"scMCodes"）识别和分类大脑中的细胞类型的示意图。图片显示了大脑的解剖横截面、以彩色圆圈（蓝、红、绿、黄）表示区域的大脑抽象图，以及代表科学家所用技术的条形码。图片来源：索尔克研究所

全球合作中的其他小组则侧重于测量 RNA 水平，以便将细胞归类为亚型。根据埃克和贝伦斯团队进行的 DNA 研究，这些小组发现，在每个脑区，哪些基因被激活，哪些基因被转录成 RNA，两者之间的对应程度很高。

由于索尔克的这项新研究旨在作为一项试验性研究，以测试这些技术在人脑中的有效性，因此研究人员说，他们还不能就人脑中可能发现多少种细胞类型或这些类型在小鼠和人类之间有何不同得出结论。

新论文的共同第一作者、埃克实验室的科学家魏天（Wei Tian）说："在人类身上发现我们在小鼠身上看不到的独特细胞类型的可能性真的令人兴奋。我们已经取得了惊人的进展，但还有更多的问题要问。"

2022年，美国国立卫生研究院脑计划（NIH Brain Initiative）启动了一个新的脑计划细胞图谱网络（BRAIN Initiative Cell Atlas Network，BICAN），这将是BICCN工作的后续。在索尔克，一个由BICAN资助的新的多组学人脑细胞图谱中心（Center for Multiomic Human Brain Cell Atlas）旨在研究来自十几个人类大脑的细胞，并就大脑在发育过程中、在人的一生中以及在疾病中的变化提出问题。埃克说，对更多大脑进行更详细的研究，将为更好地了解某些脑细胞类型在脑部失调和疾病中是如何出错的铺平道路："我们希望全面了解人一生中的大脑，这样我们就能准确地确定何时、如何以及哪些细胞类型会因疾病而出现问题，并有可能预防或逆转这些有害变化。"