加州大学旧金山分校的研究人员发现，感染 COVID-19 病毒后没有出现症状的人往往携带 HLA-B*15:01 基因突变。这种基因突变能使人们对病毒产生更有效的免疫反应。这些发现来自于一项涉及美国国家骨髓捐献计划的研究，深入揭示了无症状 COVID-19 的基因基础，并为疫苗和药物开发提供了潜在的新方法。

科学家们发现了一种与无症状COVID-19病例有关的基因变异--HLA-B*15:01，这为新的治疗方法和疫苗开辟了潜在的途径。

感染 COVID-19 但从未出现症状的人--即所谓的"超级躲避者"--可能有一张基因王牌。根据加州大学旧金山分校研究人员领导的一项新研究，他们携带特定基因变异的几率是出现症状者的两倍多，而这种基因变异有助于他们消灭病毒。

该论文最近发表在《自然》（Nature）杂志上，首次证明了无症状 SARS-CoV-2 的遗传基础。这项研究有助于解开为什么有些人会感染 COVID-19 而不发病的谜团。

HLA 基因变异的作用

秘密在于人类白细胞抗原（HLA），即向免疫系统发出信号的蛋白质标记。编码 HLA 的一个基因发生变异，似乎有助于杀死病毒的 T 细胞识别 SARS-CoV-2 并发起闪电式攻击。一些携带这种变异基因的人的 T 细胞可以识别这种新型冠状病毒，即使他们以前从未接触过这种病毒，这要归功于它与他们已经知道的季节性感冒病毒的相似性。这一发现为药物和疫苗找到了新的靶点。

肽 NQK-Q8（浅色）是 SARS-CoV-2 的一种尖峰蛋白，病毒利用它进入细胞，它与 HLA-B*15:01 沟（橙色）结合。插图基于奥古斯托等人在 2023 年发表的 HLA-B*15:01 与 SARS-CoV-2 病毒尖峰衍生肽 NQKLIANQF 复合物的晶体结构（PDB 条目 - 8ELH）（《自然》）。图片来源：André Luiz Lourenço

该研究的首席研究员、加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所（Weill Institute for Neurosciences）成员、神经病学、流行病学和生物统计学教授吉尔-霍伦巴赫（Jill Hollenbach）博士解释说："如果你有一支能够及早识别敌人的军队，那将是一个巨大的优势。这就好比有了做好战斗准备的士兵，他们已经知道要寻找什么，知道这些都是坏人"。

HLA-B*15:01突变的流行和影响

HLA-B*15:01突变非常普遍，在研究人群中约有10%的人携带这种突变。它并不能阻止病毒感染细胞，反而会阻止人们出现任何症状。这包括流鼻涕，甚至是几乎不明显的喉咙痛。

加州大学旧金山分校的研究人员发现，在感染后仍无症状的研究人群中，有20%的人携带至少一个HLA-B*15:01变体拷贝，而在报告有症状的人群中，这一比例仅为9%。携带两个变异体拷贝的人避免生病的几率要大得多，是携带者的八倍多。

研究人员很早就怀疑 HLA 与此有关，幸运的是，全国登记册中包含了他们正在寻找的数据。全国骨髓捐献者计划/Be The Match 是美国最大的 HLA 类型志愿捐献者登记处，它为捐献者和需要骨髓移植的人牵线搭桥。

但他们仍需要了解捐献者对 COVID-19 的抵抗情况。于是，他们求助于加州大学旧金山分校开发的一款名为 COVID-19 公民科学研究的移动应用程序。他们招募了近 3 万人，这些人也在骨髓登记册中，并在大流行的第一年进行了跟踪。当时，疫苗尚未问世，许多人因工作需要或在可能暴露的情况下接受了常规 COVID 检测。

加州大学旧金山分校流行病学和生物统计学教授、医学博士、公共卫生硕士马克-普莱彻（Mark Pletcher）说："我们并没有打算研究遗传学，但我们很高兴看到我们与霍伦巴赫博士和国家骨髓捐献计划的多学科合作取得了这一成果。"

样本限制和研究结果

主要研究群体仅限于那些自我认同为白人的人，因为最终的研究受访者中没有足够的其他民族和种族群体的人可供分析。

研究人员确定了 1428 名未接种疫苗的捐献者，他们在 2020 年 2 月至 2021 年 4 月底期间检测结果呈阳性，当时疫苗还未广泛上市，检测结果还需要很多天才能出来。

其中，136 人在检测结果呈阳性前后至少两周内没有任何症状。只有一种HLA变异--HLA-B*15:01--与无症状COVID-19感染有很强的相关性，而且这种情况在两个独立的队列中都得到了证实。重症COVID-19感染的风险因素，如年龄较大、超重和患有糖尿病等慢性疾病，似乎与无症状感染者无关。

国家骨髓捐献计划/Be The Match研究副总裁马丁-迈尔斯（Martin Maiers）说："我们很荣幸能合作开展研究，这项研究有可能利用长期公共投资建立国家登记处，帮助治疗疾病，提高我们避免未来流行病的能力。"

了解免疫反应

为了弄清 HLA-B15 是如何消灭病毒的，霍伦巴赫团队与澳大利亚拉筹伯大学的研究人员进行了合作。他们研究了 T 细胞记忆的概念，即免疫系统如何记忆以前的感染。

研究人员观察了携带HLA-B15但从未接触过SARS-CoV-2病毒的人的T细胞，发现这些细胞仍然对新型冠状病毒中名为NQK-Q8肽的一部分有反应。他们得出的结论是，接触过一些季节性冠状病毒（这些冠状病毒有一个非常相似的肽，叫做NQK-A8）的人体内的T细胞能够迅速识别SARS-CoV-2病毒，并做出更快、更有效的免疫反应。

拉筹伯大学教授兼实验室主任斯蒂芬妮-格拉斯（Stephanie Gras）说："通过研究他们的免疫反应，这也许能让我们找出促进对SARS-CoV-2免疫保护的新方法，从而可用于未来疫苗或药物的开发。"