研究人员公布了一项临床试验的中期结果，该试验采用了CRISPR基因编辑技术，为患有遗传病的人永久性地关闭了低密度脂蛋白胆固醇的生成，这种遗传病会导致"坏"胆固醇水平升高，并增加早期心脏病发作的风险。

众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），即所谓的"坏"胆固醇，是动脉粥样硬化的主要驱动因素，而动脉粥样硬化是血管壁上斑块的堆积，会使人面临心脏病发作和中风的风险。虽然改变生活方式和药物可用于降低低密度脂蛋白胆固醇，但对于某些人来说，高胆固醇是遗传的结果，因此很难达到最佳的低密度脂蛋白胆固醇水平。

在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）中，人们会遗传一种基因，这种基因会导致极高的低密度脂蛋白胆固醇水平，并增加早年心脏病发作的风险。但一项正在进行的试验（首次在人体中进行）的中期结果表明，只需输注一次基因编辑疗法，就能显著降低HeFH患者的低密度脂蛋白胆固醇，而且这种效果可能会持续多年。

波士顿 Verve Therapeutics 公司首席科学官安德鲁-贝林格（Andrew Bellinger）说："这项研究揭示了一种新治疗方案的潜力--单疗程疗法可在数十年内大幅降低低密度脂蛋白胆固醇，而不是每天吃药或间歇性注射来降低坏胆固醇。"

这种名为 VERVE-101 的研究性疗法采用一次性静脉输注，利用 CRISPR 基因编辑技术永久性地关闭肝脏中的 9 型丙脯氨酸转化酶亚基酶/kexin (PCSK9) 基因，该基因通过调节低密度脂蛋白受体（一种能从血浆中清除富含胆固醇的低密度脂蛋白颗粒的蛋白质），在控制血液中低密度脂蛋白胆固醇水平方面发挥着关键作用。

研究人员之前在动物身上测试了 VERVE-101 的疗效和耐受性，并将结果发表在《循环》杂志上。在该研究中，根据给药剂量的不同，治疗可使 PSCK9 蛋白水平降低 67% 至 83%，LDL-C 降低 49% 至 69%，疗效可持续 476 天。肝酶的短暂升高在第 14 天完全消失后，动物对 VERVE-101 的耐受性良好。

目前的试验包括新西兰或英国的 7 名男性和 2 名女性，他们被诊断患有 HeFH，尽管服用了降胆固醇药物，但低密度脂蛋白胆固醇仍极高。参与者的平均年龄为 54 岁，大多数人都患有严重的冠状动脉疾病，并且已经经历过心脏病发作、接受过冠状动脉搭桥手术或植入过支架。

贝林格说："这些数字与以下事实相符：尽管有可用的治疗方法，但全球只有约3%的杂合子家族性高胆固醇血症患者达到了目标治疗目标。"

每位参与者都接受了一次 VERVE-101 静脉输注，第一组三人接受了 0.1 mg/kg 的低剂量。其他组别接受的剂量逐级递增，最高剂量为 0.6 毫克/千克，只有一名参与者接受了这一剂量。

在接受 0.45 毫克/千克剂量的两名参与者中，低密度脂蛋白胆固醇分别降低了 39% 和 48%。唯一一名接受 0.6 毫克/公斤剂量治疗的参与者的低密度脂蛋白胆固醇降低了 55%。在接受 0.45 毫克/公斤或 0.6 毫克/公斤剂量治疗的三名参与者中，PCSK9 蛋白水平分别降低了 47%、59% 和 84%。接受0.6毫克/千克剂量治疗的参与者在6个月后低密度脂蛋白胆固醇有所降低。

贝林格说："我们非常高兴地看到，之前在动物模型中对 VERVE-101 所做的测试在人体中得到了忠实的验证。独立数据安全监测委员会对所有安全事件进行了审查，并建议继续进行试验，无需更改方案。"

虽然研究仍在进行中，但研究人员表示，参与者经历的大多数不良事件都很轻微，与治疗无关。两名患有晚期冠状动脉疾病的参与者出现了严重的心血管不良事件，特别是心脏骤停、心脏病发作和心律失常。

这项研究的局限性之一是，这是一份中期报告，只有一小部分参与者接受了治疗。因此，没有参与者接受替代治疗或不接受治疗进行直接比较。研究结果是通过降低低密度脂蛋白胆固醇来衡量的，而不是心脏病发作发生率的变化；不过，降低低密度脂蛋白胆固醇是 HeFH 和冠状动脉疾病患者众所周知的有效终点。

该研究仍在招募接受 VERVE-101 最高剂量（0.45 毫克/千克和 0.6 毫克/千克）的参与者。一年后，每位参与者将进行为期 14 年的长期随访研究，这是美国食品药品管理局对任何人类基因组编辑试验参与者的要求。

2015 年，美国 FDA 批准了另外两种 PCSK9 抑制剂，即 alirocumab 和 evolocumab，每两周注射一次，用于在他汀类药物和其他药物无效或耐受性差时降低低密度脂蛋白胆固醇。但是，除了需要定期注射外，这些药物价格昂贵，可能不在医保范围内。因此，如果 VERVE-101 被认为是安全有效的，它就可以替代现有的治疗方法，只需一次剂量，据研究人员称，就能带来数十年的益处。

研究人员在美国心脏协会 2023 年科学会议上提交了 1b 期临床试验的中期报告。