一项新的研究首次解决了关于存在于半数人类癌症中的变异蛋白质如何驱动肿瘤生长的争论。这一发现不仅有助于重新思考治疗癌症的方法，还可能带来新的改良疗法。正常情况下，TP53 基因提供制造 p53 蛋白的指令，而 p53 蛋白在修复或（如果无法修复）破坏受损细胞 DNA 方面起着关键作用。它是一种肿瘤抑制因子，能调节细胞分裂，防止细胞增殖过快或失控。

一半的人类癌症都存在 p53 突变，环境因素（如暴露于紫外线辐射）或遗传因素都可能引发这种突变。然而，关于突变是导致 p53 功能缺失还是功能增益，人们的观点不一。功能缺失意味着这种蛋白质不能调节细胞的反应，从而阻止肿瘤的发展和生长；而功能增益则会导致一种超强的蛋白质，帮助癌细胞存活和增殖。

在一项新的研究中，来自澳大利亚沃尔特-伊莱扎-霍尔研究所（WEHI）的研究人员与意大利特伦托大学合作，解决了这一争论，首次发现了突变 p53 蛋白的哪些特征对推动癌症生长至关重要。

这项研究的共同通讯作者杰玛-凯利（Gemma Kelly）说："纵观人类所有的癌症，大约有 50%的癌症都存在 p53 突变。特定的癌症，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，通常都存在这些蛋白质的缺陷。我们的发现改变了我们对这些突变的理解，有助于重新思考如何在开发新的癌症治疗方法时针对这些突变进行治疗。"

研究人员利用CRISPR/Cas9技术从基因上灭活了12个不同的突变TP53基因，据报道，这些基因在人类癌细胞系中产生了功能增益活性。他们发现，移除突变 p53 对所测试的癌细胞系的体外存活或增殖没有影响。它也没有影响线粒体的含量或活性，或细胞内活性氧（ROS）的水平；细胞代谢增加和细胞内ROS水平升高是癌症的特征。

据报道，突变 p53 的功能增益效应有助于癌细胞适应缺乏营养等压力，或对抗癌药物产生抗药性。当研究人员让TP53缺失的细胞缺乏营养，并让它们接触各种化疗药物时，他们观察到突变p53的持续表达并不是癌细胞适应的必要条件。

免疫缺陷小鼠被认为是研究人类肿瘤生长的金标准模型，他们在免疫缺陷小鼠体内异种移植人类和小鼠癌细胞系以及患者结肠癌衍生的器官组织后发现，去除突变的p53并不会影响肿瘤的生长或转移。此外，在临床前模型中，恢复 p53 蛋白变异后丧失的正常功能可减少癌症生长。

凯利说："我们的研究提供了第一个证据，表明影响癌症生长的实际上是功能缺失。我们没有发现功能增益有助于癌症生长的证据。"

为了扩大研究范围，研究人员挖掘了"癌症依赖性图谱"（DepMap）中的数据，该图谱是一个正在进行的识别癌症相关基因的项目，研究了删除突变型TP53对391种不同类型人类癌细胞系的生长和存活的影响。结果"明确无误"地显示，删除突变体 TP53 不会影响任何癌细胞株的生长。

该研究的第一作者王子路说："有了这些工具，我可以评估157种不同的p53突变。我所研究的突变基本上至少占到存在p53缺陷的人类癌症的90%，这将为开发新的抗癌策略提供至关重要的启示"。

研究人员说，他们的发现可以避免数亿美元浪费在开发无效药物上。

该研究的另一位通讯作者安德烈亚斯-斯特拉瑟（Andreas Strasser）说："目前正在进行的研究致力于找到第一种针对功能增益性状的治疗方法。我们的研究结果表明，这一治疗途径没有进一步的价值，重点需要转移到恢复突变蛋白丧失的功能和正常的肿瘤抑制能力上。"

该研究发表在《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志上。