日本科学家发现了一种名为 Xkr4 的蛋白质如何被钙离子激活，从而向免疫细胞发出信号，帮助它们清理濒死细胞。这一发现显示了钙在细胞膜中的独特作用，可为细胞清理机制提供新的见解。科学家们发现，细胞外钙介导了一种膜蛋白的激活，这种膜蛋白挥舞着旗帜，发出细胞死亡的信号。

由日本京都大学细胞-材料综合科学研究所（iCeMS）科学家共同领导的研究小组揭示了垂死细胞如何激活一种蛋白质的机制，这种蛋白质会触发免疫细胞发出"吃我吧"的信号，以清理细胞碎片。这些发现最近发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。

这种蛋白质名为Xkr4，是细胞膜中的Xkr家族蛋白质之一。Xkr4能将磷脂磷脂酰丝氨酸从细胞膜内部（通常位于细胞膜内部）扰乱到细胞膜外部。磷脂酰丝氨酸转移到细胞膜外侧是细胞即将死亡的信号，也是吸引吞噬细胞吞噬碎片的信号。

细胞外的钙会进入scramblase跨膜区域的一个口袋，引发scramblase的激活。这使得细胞表面的磷脂酰丝氨酸（PS）暴露出来，成为清除无用细胞的独特标记。图片来源：Mindy Takamiya/Kyoto University iCeMS

Xkr4 的激活过程

研究人员之前发现，要成为磷脂酰丝氨酸的扰乱酶，Xkr4 的 C 端胞质尾部必须先被裂解，与另一个 Xkr4 形成二聚体，并暴露出一个结合位点。然后，这个结合位点与另一个名为 XRCC4 的蛋白质片段相连接。

然而，在实验环境中，XRCC4 与 Xkr4 的结合本身并不足以激活 Xkr4。这表明还需要其他成分。

钙离子的作用

日本的研究小组发现，钙离子是激活 Xkr4 的必要条件。细胞环境外带正电荷的钙离子与 Xkr4 蛋白质两个"螺旋"上带负电荷的三个氨基酸结合。这种结合使 Xkr4 从中间状态变为完全激活状态。

iCeMS生物化学家Jun Suzuki解释说："我们发现，细胞外钙起到了Xkr4跨膜螺旋的分子粘合剂的作用，激活了Xkr4。"

钙的意外作用和未来研究

令人惊讶的是，众所周知细胞外钙参与调节细胞内外环境中蛋白质的活性，但细胞膜本身却不参与调节。铃木说："我们意外地发现，细胞外钙渗入蛋白质的跨膜区域，连接两个跨膜螺旋。"

这项研究还表明，钙离子对激活Xkr蛋白家族的其他成员，特别是Xkr8和Xkr9可能很重要，这有助于阐明这些和其他扰乱酶蛋白的作用机制。

研究小组下一步将研究Xkr4在神经细胞中的功能，并探索它们在大脑中的作用。

参考文献 Panpan Zhang、Masahiro Maruoka、Ryo Suzuki、Hikaru Katani、Yu Dou、Daniel M. Packwood、Hidetaka Kosako、Motomu Tanaka 和 Jun Suzuki 于 2023 年 9 月 11 日在《自然-通讯》上发表的论文："细胞外钙作为跨膜螺旋的分子粘合剂激活扰乱酶 Xkr4"

DOI: 10.1038/s41467-023-40934-2

编译来源:ScitechDaily