由剑桥大学 MRC 毒理学组的生物化学家安妮-威利斯（Anne Willis）教授和免疫学家詹姆斯-塔文蒂兰（James Thaventhiran）博士领导的最新研究进展，是在以往研究进展的基础上取得的，目的是确保预防未来基于 mRNA 的疗法出现任何安全问题。他们的报告今天（12 月 6 日）发表在《自然》杂志上。

剑桥大学 MRC 毒理学组的生物化学家安妮-威利斯（Anne Willis）教授和免疫学家詹姆斯-塔文蒂兰（James Thaventhiran）博士领导了这项工作。图片来源：Mike Thornton, Still Vision Photography

研究人员发现，目前mRNA疗法中含有的一种名为N1-甲基假尿嘧啶的化学修饰碱基是造成mRNA序列"滑动"的原因。

MRC 毒理学小组与肯特大学、牛津大学和利物浦大学的研究人员合作，检测了接受辉瑞公司COVID-19 mRNA疫苗的人体内产生"脱靶"蛋白质的证据。他们发现，在这项研究中，21 名接种疫苗的患者中有三分之一出现了非预期的免疫反应，但没有产生任何不良反应，这与有关 COVID-19 疫苗的大量安全性数据相符。

研究小组随后重新设计了 mRNA 序列，通过纠正合成 mRNA 中容易出错的基因序列，避免了这些"脱靶"效应。这样就产生了预期的蛋白质。这种设计修改可以很容易地应用于未来的mRNA疫苗，以产生预期效果，同时防止危险和意外的免疫反应。

"研究毫无疑问地表明，针对 COVID-19 的 mRNA 疫苗接种是安全的。数十亿剂量的 Moderna 和辉瑞 mRNA 疫苗已经安全接种，拯救了全世界的生命，"报告的共同资深作者、英国医学研究中心毒理学组的 James Thaventhiran 博士说。

他补充说："我们需要确保未来的 mRNA 疫苗同样可靠。我们对'防滑'mRNA的展示是对这一药物平台未来安全性的重要贡献。"

"这些新疗法为治疗多种疾病带来了希望。随着数十亿英镑的资金流向下一组mRNA疗法，必须确保这些疗法的设计不会产生意想不到的副作用，"MRC毒理学组主任、该报告的共同资深作者安妮-威利斯（Anne Willis）教授说。

同时也是Addenbrooke医院执业临床医生的Thaventhiran说："我们可以从疫苗的 mRNA 中移除容易出错的代码，这样人体就能制造出我们想要的蛋白质，从而产生免疫反应，而不会在无意中制造出其他蛋白质。未来 mRNA 药物的安全问题在于，错误导向的免疫具有巨大的潜在危害，因此应始终避免脱靶免疫反应。"

威利斯补充说："我们的工作既提出了对这种新型药物的担忧，也提出了解决方案，这是来自不同学科和背景的研究人员之间重要合作的结果。这些发现可以迅速付诸实施，以防止未来出现任何安全问题，并确保新的mRNA疗法与COVID-19疫苗一样安全有效。"

将合成 mRNA 用于治疗目的之所以具有吸引力，是因为它的生产成本低廉，因此可以通过让更多人获得这些药物来解决全球范围内严重的健康不平等问题。此外，合成 mRNA 还可以快速改变--例如，用于制造新的 COVID-19 变异疫苗。

在 Moderna 和辉瑞的 COVID-19 疫苗中，合成 mRNA 被用来使人体制造来自 SARS-CoV-2 的尖峰蛋白。机体会将 mRNA 疫苗产生的病毒蛋白识别为外来蛋白，并产生保护性免疫。这种免疫力会持续存在，如果人体日后接触到病毒，免疫细胞可在病毒引发严重疾病之前将其中和。

细胞的解码机制称为核糖体。它"读取"天然和合成 mRNA 的遗传密码，从而产生蛋白质。核糖体在 mRNA 上的精确定位对于制造正确的蛋白质至关重要，因为核糖体每次"读取"mRNA 序列的三个碱基。这三个碱基决定了下一个加入蛋白质链的氨基酸是什么。因此，即使核糖体沿着 mRNA 发生微小的移动，也会严重扭曲代码和由此产生的蛋白质。

当核糖体在 mRNA 中遇到一串被称为 N1-甲基假尿苷的修饰碱基时，大约有 10% 的时间会发生偏移，导致 mRNA 被误读，产生非预期的蛋白质--足以引发免疫反应。从 mRNA 中移除这些 N1-甲基假尿苷可以防止"脱靶"蛋白质的产生。

参考文献： 《mRNA的N1-甲基假尿苷酰化导致+1核糖体框架转移》，2023年12月6日，《自然》。

DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3

编译来源：ScitechDaily