研究人员发现，对治疗药物中使用的合成信使 RNA 进行化学修饰会导致细胞机器误读其指令，从而产生意想不到的免疫反应。重要的是，他们还发现了解决这一问题的方法。

研究人员发现，对治疗药物中使用的合成信使 RNA 进行化学修饰会导致细胞机器误读其指令，从而产生意想不到的免疫反应。重要的是，他们还发现了解决这一问题的方法。信使核糖核酸（mRNA）告诉人体细胞如何制造特定的蛋白质。当生物化学家卡塔琳-卡里科（Katalin Karikó）和免疫学家德鲁-魏斯曼（Drew Weissman）发现，在合成 mRNA 的碱基（构件）中插入微妙的化学修饰，可以绕过人体的某些免疫防御，让治疗药物进入细胞并发挥其作用时，mRNA 疗法就应运而生了。

现在，剑桥大学医学研究委员会（MRC）毒理学组领导的研究发现，"读取"mRNA的细胞机器在遇到mRNA疗法中常见的一种特殊化学修饰重复时可能会出错，导致产生"脱靶"蛋白质，从而引发意想不到的免疫反应。重要的是，他们已经找到了解决方案。

该研究的共同通讯作者詹姆斯-塔文蒂兰（James Thaventhiran）说："未来mRNA药物的安全问题在于，误导性免疫具有巨大的潜在危害，因此应该避免脱靶免疫反应。我们可以从疫苗的mRNA中移除容易出错的代码，这样机体就会制造出我们想要的免疫反应蛋白，而不会在无意中也制造出其他蛋白"。

细胞的解码机器被称为核糖体，它负责"阅读"天然和合成mRNA的遗传密码，从而产生蛋白质。核糖体在 mRNA 上的精确定位对于制造正确的蛋白质--即"靶向"蛋白质--至关重要，因为核糖体每次读取 mRNA 的三个碱基，以决定下一个加入链中的蛋白质是什么。因此，即使核糖体发生最小的变化，也会严重扭曲代码和生产的蛋白质。

研究人员与肯特大学、牛津大学和利物浦大学的研究人员合作，在接受过辉瑞公司针对 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗的人群中测试了产生脱靶蛋白质的证据。在这项研究的 21 名患者中，有三分之一的人发现了一种非预期的免疫反应，这种反应没有产生任何不良影响，原因是在 mRNA 中加入了 N1-甲基假尿嘧啶。引入这种改良碱基是为了提高 COVID-19 疫苗的安全性和有效性。

核糖体在面对一串经过修饰的碱基时，大约有10%的时间会"打滑"，导致mRNA被误读，产生非预期的蛋白质，这足以引发免疫反应。去除合成 mRNA 中的 N1-甲基假尿嘧啶后，就不会产生非目标蛋白质了。

该研究的另一位通讯作者安妮-威利斯（Anne Willis）说："我们的工作为这种新型药物提出了担忧和解决方案，是来自不同学科和背景的研究人员之间重要合作的结果。这些发现可以迅速付诸实施，以防止未来出现任何安全问题，并确保新的mRNA疗法与COVID-19疫苗一样安全有效。"

该研究发表在《自然》杂志上。