虽然我们通常认为疾病是由细菌或病毒等异物引起的，但有数百种影响人类的疾病是由细胞生产蛋白质过程中的错误造成的。马萨诸塞大学阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）领导的一个研究小组最近利用尖端技术的力量，包括一种名为糖蛋白组学（glycoproteomics）的创新技术，解开了基于碳水化合物的密码，这种密码控制着某些类别的蛋白质如何形成保持我们健康所必需的复杂形状。
马萨诸塞大学阿默斯特分校（UMass Amherst）的一项突破性研究破解了附着在蛋白质上的糖是如何引导蛋白质正确折叠的，为治疗由蛋白质错误折叠引起的疾病提供了可能。研究小组的方法揭示了一种特定酶在折叠过程中发挥的关键作用。这种蛋白质（红色）被糖（蓝色和绿色）糖苷化。资料来源：马萨诸塞大学阿默斯特分校
揭开丝氨酸的神秘面纱
这项发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的研究探讨了与多种疾病有关的丝氨酸蛋白家族成员。这项研究首次探讨了附着在丝蛋白上的碳水化合物的位置和组成如何确保它们正确折叠。从肺气肿、囊性纤维化到阿尔茨海默病等严重疾病，都可能因细胞对蛋白质折叠的监督出错而导致。找出负责高保真折叠和质量控制的糖蛋白代码，可能是针对多种疾病的药物疗法的一种很有前景的方法。
科学家们曾一度认为，DNA 是支配生命的唯一代码，一切都受 DNA 的四个构建模块--A、C、G 和 T--如何组合和重组的支配。但近几十年来，人们逐渐认识到还有其他代码在起作用，尤其是在人体细胞的蛋白质工厂--内质网（ER）--这个膜封闭的腔室中，蛋白质折叠的起始点就是内质网。
约有 7000 种不同的蛋白质在 ER 中成熟，占人体所有蛋白质的三分之一。这些分泌蛋白统称为"分泌体"--负责人体从酶到免疫和消化系统的一切功能，必须正确形成才能使人体正常运作。
蛋白伴侣在蛋白质折叠中的作用
被称为"伴侣"的特殊分子有助于将蛋白质折叠成最终形状。它们还能帮助识别折叠不完全正确的蛋白质，为其重新折叠提供额外的帮助，或者，如果它们折叠错误得无可救药，则在它们造成损害之前将其锁定并加以破坏。然而，作为细胞质量控制部门的一部分，伴侣系统本身有时也会失效，一旦失效，就会给我们的健康带来灾难性的后果。
发现ER中基于碳水化合物的伴侣系统要归功于麻省大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学教授、本文资深作者之一丹尼尔-希伯特（Daniel Hebert）在20世纪90年代作为博士后开展的开创性工作。"我们现在拥有的工具，包括阿默斯特大学应用生命科学研究所的糖蛋白组学和质谱分析技术，让我们能够回答 25 年来一直悬而未决的问题，"Hebert 说。"这篇新论文的第一作者凯文-盖伊（Kevin Guay）所做的事情是我刚开始工作时梦寐以求的。"
在这些悬而未决的问题中，最迫切的问题是：伴侣如何知道7000种不同的类似折纸的蛋白质何时正确折叠？
理解蛋白质质量控制的创新
我们现在知道，答案涉及一种名为 UGGT 的"ER 守门员"酶，以及大量与蛋白质氨基酸序列中特定位点相连的碳水化合物标签，即 N-糖。
盖伊正在完成马萨诸塞大学阿默斯特分校分子细胞生物学项目的博士学业，他重点研究了两种特殊的哺乳动物蛋白质，即α-1抗胰蛋白酶和抗凝血酶。他和他的合著者利用CRISPR编辑细胞，修改了ER伴侣网络，以确定N-聚糖的存在和位置如何影响蛋白质折叠。他们观察了疾病变体被ER守门员UGGT识别的过程，为了更仔细地观察，他们利用质谱技术开发了一系列创新的糖蛋白组学技术，以了解蛋白质表面的聚糖发生了什么变化。
他们发现，UGGT 酶会在特定位置用糖"标记"折叠错误的蛋白质。这是一种代码，然后伴侣可以通过读取这种代码来确定折叠过程中哪里出错以及如何修复。
影响和未来方向
盖伊说："这是我们第一次能够看到 UGGT 在人体细胞制造的蛋白质上添加糖以进行质量控制的位置。我们现在有了一个平台，可以扩展我们对糖标签如何将蛋白质送入进一步质量控制步骤的理解，我们的工作表明，UGGT 是靶向药物治疗研究的一个很有前景的途径。"
"这项研究最令人兴奋的地方在于"，马萨诸塞大学阿默斯特分校生物化学与分子生物学杰出教授、论文共同作者之一莱拉-吉拉什（Lila Gierasch）说，"我们发现聚糖在ER中充当了蛋白质折叠的代码。UGGT所扮演角色的发现为未来了解并最终治疗由错误折叠蛋白质导致的数百种疾病打开了一扇大门"。
参考文献《ER伴侣使用蛋白质折叠和质量控制糖代码》，作者：Kevin P. Guay、Haiping Ke、Nathan P. Canniff、Gracie T. George、Stephen J. Eyles、Malaiyalam Mariappan、Joseph N. Contessa、Anne Gershenson、Lila M. Gierasch 和 Daniel N. Hebert，2023 年 12 月 4 日，《分子细胞》。
DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.006
编译来源：ScitechDaily