味觉是人体的主要感觉之一，而在味觉之中又囊括了丰富的感受，包括酸、甜、苦、咸、鲜（辣的感知不属于味觉，而是经由热敏受体TRPV1传递的痛觉）。其中，苦味不仅能帮助我们品尝食物，例如咖啡、苦瓜的苦涩味道，同时也是人体一种天然的防御机制，味蕾细胞中的苦味受体可以向我们传递物质可能有毒的信号。

根据已有研究的发现，苦味受体属于TAS2R家族，是一类G蛋白偶联受体。在人类中，TAS2R家族共包括26个成员，可以检测超过1000种化合物。但除了在舌头上帮助检测苦味，TAS2R还存在于口腔之外的组织中，包括肺部、食道，而一些研究还表明这些受体能够被胆固醇和胆汁酸所调节，关于苦味受体我们仍然有许多亟待了解的地方。

在今日的《自然》杂志上，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家首次揭示出了苦味受体的蛋白结构细节，除此之外他们还发现了苦味分子是如何与TAS2R结合并且激活受体的。

在TAS2R家族中，TAS2R14是比较受关注的成员之一，因为光TAS2R14自己就能识别超过100种苦味化合物。新研究中，作者首先检测了不同组织中TAS2R14的表达量，他们发现除了舌头，TAS2R14还广泛地表达于小脑、皮肤、小肠和胸腺组织，尤其是小脑组织的TAS2R14表达水平要比舌头高出100倍，在各类组织中处于最高水平。在这些部位的TAS2R14不会传递苦味信息，而是参与其他的细胞信号通路。

随后，研究团队借助生物化学和冷冻电镜手段展现了TAS2R14的蛋白结构，并分析了苦味分子是如何与其互相作用的。他们看到，当苦味分子接触到TAS2R14之后会嵌入到苦味受体的一个独特的变构位点上。

▲TAS2R14蛋白结构（图片来源：参考资料[1]）

受此影响，TAS2R14会改变它的形状并激活偶联的G蛋白，这种激活信号会引起下游一系列的生化反应，并将信号传递到微小的神经纤维上。随后激活信号会随着面部神经一路传递到大脑的味觉皮层中，大脑此时接收并开始处理苦味信息，因此我们可以马上感觉到口腔中的苦味。

作者指出，从味蕾细胞到味觉皮层，这种信息的传递几乎是瞬时发生的，这也是为何我们在尝到不喜欢的苦味食物时马上就会吐出来。

除了外源性的苦味分子，作者还发现TAS2R14同样可以与内源性的分子结合，像前文提到的胆固醇就能结合到TAS2R14的正构位点上，与苦味分子结合的变构位点不同，正构位点通常都是与内源分子结合，并引发下游的生物学效应。分子动力学实验显示，胆固醇与TAS2R14结合后，会使苦味受体处于半活性状态，这样能更容易被苦味分子所激活。

▲胆固醇可以与TAS2R14的正构位点结合（图片来源：参考资料[1]）

除了胆固醇，由肝脏分泌的胆汁酸同样可以与TAS2R14结合，胆汁酸与胆固醇有着类似的结构，它也能结合到TAS2R14的正构位点中。不过，这两种内源性分子与TAS2R14后会产生哪些下游效应，还需要未来更多实验来揭示。

胆汁酸和胆固醇在脂质代谢中有着重要作用，因此作者推测TAS2R14也参与了这些代谢过程，并与一些代谢障碍疾病，例如肥胖、糖尿病有着联系。而基于苦味受体的这些新发现，科学家能更好地研发出靶向调控G蛋白偶联受体的药物，帮助精准治疗相关疾病。