全球约有 5800 万人受到丙型肝炎病毒引起的慢性炎症的影响，这是导致肝癌的主要因素之一，每年有 30 万人死于该疾病，目前尚无疫苗。迄今为止，治疗方法仍无法降低全球丙型肝炎的发病率，因此研究人员开始寻求疫苗的开发。然而，由于对病毒进入细胞的蛋白复合物了解不足，研发工作进展持续受阻。

哥本哈根大学一个跨学科研究小组的一项新研究即将改变这一现状。

亚尼克-普伦特副教授说："我们首次发现了丙型肝炎病毒表面的蛋白质复合物，这种复合物能使丙型肝炎病毒与我们的细胞结合。"

博士后埃利亚斯-奥格斯塔德（Elias Augestad）说："对蛋白质复合物结构的了解将使我们能够设计出能够阻止病毒感染细胞的候选疫苗。"

HCV 包膜蛋白 E1 和 E2 形成异源二聚体（E1/E2），是中和抗体的靶标。然而，这些 E1/E2 异源二聚体以及所有肝炎病毒包膜蛋白复合物的高阶组织结构仍然未知。

这种蛋白复合物有助于病毒与细胞结合。在冠状病毒中，它是一种所谓的尖峰蛋白，具有众所周知的尖峰。丙型肝炎病毒的结构不同，但蛋白复合物的功能相同。

这项研究可被视为丙型肝炎病毒疫苗开发的蓝图。科学家们希望能够利用新知识开发出一种疫苗，使免疫系统产生抗体，有效地与丙型肝炎病毒表面结合，从而使其变得无害。

研究人员由此测定了两个 E1/E2 异源二聚体同源排列的冷冻电镜结构。揭示了同源二聚体是如何在分子水平上建立起来的，并深入了解了中和抗体逃避和 HCV 的膜融合，这是由 E2 主题（如超变异区 1 和抗原位点 412）以及跨膜螺旋（包括 E1 内部的两个螺旋）的组织所协调的。这项研究解决了人们长期以来对肝炎病毒包膜蛋白高阶寡聚排列的疑问，并为新型肝炎病毒疫苗抗原的设计提供了一个重要框架。

"表达和清理蛋白复合物极其困难，这也是以前没有人这样做的原因。丙型肝炎病毒表面的这些蛋白质的结构使它们极其脆弱。"亚尼克-普伦特副教授说："研究人员不知道他们要面对的是什么，因此，每当有人试图在实验室中复制这些蛋白质结构时，还没来得及研究它们，它们就会分崩离析。但我们设法描述了它们的结构，这使我们能够在细胞外复制这些蛋白质复合物，并对它们进行仔细研究。"

这项研究成果是哥本哈根大学健康与医学科学学院两个系合作的成果，已发表在《自然》杂志上。

免疫学和微生物学系以及赫维多夫勒医院的亚尼克-普伦特（Jannick Prentø）与博士后埃利亚斯-奥格斯塔德（Elias Augestad）共同发起了这个项目。起初，这两位研究人员主要是单独开展这个具有挑战性的项目，但后来雅尼克-普伦特开始在大学里寻找在所谓跨膜蛋白结构鉴定方面具有必要专业知识的人，这是一个高度专业化的领域，是确定如何防止丙型肝炎病毒在体内传播的关键。

他由此结识了生物医学科学系分子心脏病学和膜蛋白负责人庞图斯-古尔东（Pontus Gourdon）和他的同事王凯拓（Kaituo Wang）。

DOI: 10.1038/s41586-024-07783-5

编译自/ScitechDaily