当大多数身体不适的人去看医生时，他们都希望得到明确的诊断和治疗方案。 然而，对于约 3000 万患有罕见病的美国人来说，他们的症状与众所周知的疾病模式并不相符，他们可能需要花费数年甚至一生的时间来寻求诊断。华盛顿大学的研究人员发现了一种影响蛋白质折叠的新遗传疾病，为罕见的脑部疾病提供了潜在的新治疗途径。

华盛顿大学医学部的研究人员与一个国际医生和科学家团队合作，确定了一种涉及智力障碍和脑畸形的罕见疾病的病因。 该疾病患者的脑部扫描结果显示白质（箭头，左）和小脑（箭头，右）的非典型特征。 图片来源：德国亚琛工业大学诊断和介入神经放射学系

现在，来自圣路易斯华盛顿大学医学院和国际合作者的研究小组解开了一个谜团：一名儿童患有一种罕见的遗传疾病，而这种疾病与任何已知疾病都不相符。 研究小组发现，孩子的神经系统症状与影响蛋白质在细胞内正确折叠的基因变化有关，从而为孩子的父母提供了分子诊断，并确定了一种全新类型的遗传性疾病。

这些发现最近发表在科学杂志上，可能为罕见的脑畸形带来新的治疗方法。

华盛顿大学医学部的研究人员在微小的秀丽隐杆线虫中模拟了病人基因变化的影响。 他们的研究结果发表在《科学》（Science）杂志上，有助于确定一种新型罕见疾病，这种疾病涉及智力残疾和脑部畸形。 资料来源：马特-米勒

"许多患有严重罕见遗传病的患者在接受了广泛的医学评估后仍未得到诊断，"该研究的共同通讯作者、儿科教授斯蒂芬-帕克（Stephen Pak）博士说。"我们的研究帮助一个家庭更好地了解了孩子的病情，避免了更多不必要的临床评估和检查。 研究结果还使我们有可能发现另外22名具有相同或重叠神经症状以及影响蛋白质折叠的基因变化的患者，为更多的诊断以及最终的潜在治疗铺平了道路。"

根据 Pak 的说法，约有 10% 的疑似遗传疾病患者的基因变异尚未与疾病联系起来。 他的职业生涯一直专注于解开这些医学谜团。

Pak和作者Tim Schedl博士是华盛顿大学医学院遗传学教授和模式生物筛选中心的联合主任，他们利用名为秀丽隐杆线虫的微小线虫来评估在未确诊患者身上发现的特定基因变化是否导致了他们的症状。 在美国国立卫生研究院（NIH）尤妮斯-肯尼迪-施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development）的资助下，他们和华盛顿大学医学院的研究团队致力于解决更多此类病例。

研究方法和结果

在这项研究中，他们与来自北美、欧洲、印度和中国的十多家机构的研究人员和医生合作，找出了一名德国男孩的一系列临床症状以及其他类似病例的原因。 这名德国患者患有智力障碍、肌张力低下和小脑结构异常。 医生们还发现CCT3基因发生了变化，因此Pak的研究小组开始研究该基因是否是导致患者病情的原因。

线虫与大约50%的人类基因对应，其中包括CCT3基因，该基因在线虫中被称为cct-3。 该研究的共同第一作者、儿科科学家袁伟民博士发现，与基因健康拷贝的线虫相比，带有患者基因变异的C.elegans移动速度更慢，这揭示了基因变化会影响移动能力和神经系统。

受影响的CCT3蛋白是大型TRIC/CCT分子复合物的一部分，该复合物的作用是将其他蛋白折叠成适当的形状，以便它们在细胞内发挥应有的功能。 研究发现，如果没有特定数量的健康 CCT3，蛋白质折叠机器就无法工作。

"我们知道孩子有一个好的和一个坏的变异基因拷贝，"Schedl说。"我们在秀丽隐杆线虫中进行的研究发现，基因的改变降低了正常蛋白质的活性，降低了蛋白质折叠机制的能力，而对于秀丽隐杆线虫ct-3和人类CCT3来说，50%的活性不足以实现正常的生物功能。"

他们发现，蛋白质折叠机制减少的结果是，有助于维持细胞形状和运动的肌动蛋白折叠错误，并异常地分布在携带患者变异体的秀丽隐杆线虫的整个细胞中。

"了解基因变化的影响有助于确定治疗方法，"Schedl 补充说，"因为增加正常蛋白质数量所需的治疗方法与蛋白质中毒或过度活跃时所需的治疗方法不同。"

德国亚琛工业大学和斯坦福大学的合作者分别在斑马鱼和酵母中对cct3变体进行了补充研究，前者揭示了该基因对大脑发育的影响，后者阐明了该基因在蛋白质折叠中的作用。

对未来治疗和诊断的影响

为了确定是否还有其他患者患有同样的疾病，研究人员对一个可免费访问的全球智力和发育障碍患者数据库进行了挖掘。 他们发现，在构成蛋白质折叠机的 8 个 CCT 蛋白质中，有 7 个发生了基因变化，其中 22 人患有这种疾病。 与华盛顿大学医学研究小组观察到的CCT3功能障碍一样，影响CCT1和CCT7蛋白变异的线虫也出现了移动性和肌动蛋白折叠异常。 这些患者共同代表了一种涉及蛋白质折叠机制的新型罕见遗传病。

"这项工作强调了利用较简单的模式生物（如秀丽隐杆线虫）为人类病理生物学提供新见解的重要性，"共同作者、哈里特-B-斯波赫儿科教授兼儿科系主任加里-西尔弗曼（Gary Silverman）博士说。

帕克补充说："我们的发现可以让临床医生、科学界以及世界各地的患者和家属了解到，制造八蛋白复合体所需的遗传信息的变化会导致疾病。如果下周发现一名有脑畸形和神经系统症状的患者体内有影响蛋白质折叠机器的变异体，那么这名患者就能得到诊断。"

编译自/ScitechDaily