一本新的图集绘制了人类骨骼发育图，揭示了骨骼形成、关节炎遗传联系以及颅骨发育不良等疾病的关键信息。人类骨骼发育的首张"蓝图"揭示了骨骼的形成过程，揭示了关节炎的发病过程，并突出了影响头骨和骨骼生长的相关细胞。

由测量组织中基因表达的空间转录组学切片构建的图像。 这显示了发育中的上肢，包括发育中的手和手指。 每个点代表一个分割的细胞。 每个点检测到 155 个不同基因的表达程度。 每种颜色代表一种广泛的细胞类型（肌肉/韧带/皮肤等）。 资料来源：K. To, L. Fei, J. P. Pett, et al. (2024) A multiomic atlas of human early skeletal development. 自然》杂志。

来自韦尔科姆-桑格研究所的研究人员及其合作者利用最先进的基因组学技术鉴定了骨骼发育早期阶段所涉及的所有细胞和通路。 作为更广泛的人类细胞图谱（HCA）项目的一部分，这一资源可用于研究当前或未来的治疗药物在孕期使用是否会破坏骨骼生长。

这项发表在《自然》（Nature）上的研究清楚地展示了软骨是如何充当整个骨骼（除头骨顶部外）的骨骼发育支架的。 研究小组绘制了对头骨形成至关重要的所有细胞，并研究了基因突变如何可能导致新生儿头骨中的软点过早融合，从而限制发育中大脑的生长。 将来，这些细胞可能会被用作诊断和治疗目标，以确定和治疗先天性疾病。

他们还发现，早期骨细胞中被激活的某些基因可能与成年后罹患髋关节炎的风险增加有关。 相比之下，他们认为早期软骨细胞中的其他基因与膝关节炎患病风险的增加有关，这可能是由于它们在软骨修复中的作用。 未来，进一步研究这些不同的细胞有助于开发治疗这些疾病的新方法。

总之，发育中骨骼图谱是一种可免费使用的资源，可用于进一步了解骨骼发育以及骨骼发育如何影响儿童和成人这些组织的状况。

这篇论文是《自然》系列期刊上发表的 40 多篇 HCA 论文中的一篇，这些论文代表了我们对人体认识的一次里程碑式的飞跃。 这些高度互补的研究揭示了人体发育、健康和疾病生物学的核心问题，并促进了重要分析工具和技术的发展，所有这些都将有助于人类细胞图谱的建立。

显示发育中头骨的渲染图像的三维视图，其中软骨为蓝色，骨骼为紫色。 在这张图片中，头骨顶部没有任何软骨（蓝色），这表明它不需要软骨就能单独形成骨骼（紫色）。 图片来源：A.Chédotal & R. Blain，巴黎视觉研究所 & MeLiS/UCBL/ HCL，里昂

儿童的头骨在一到两岁时完全硬化和融合。 在这一发育过程之前，头骨中会有一些软点，让大脑在孩子出生后继续生长。 在某些情况下，这些软点会过早融合，造成一种称为颅骨发育不良的疾病，使大脑无法扩展。

在英国，这种病通常可以通过手术快速治疗，但如果不及时治疗，就会导致颅内压力增高，从而导致学习困难、视力问题和听力损失。 虽然颅骨发育不良与基因突变有关，但直到现在还无法确定这些突变破坏了人类的哪些细胞。

骨关节炎（OA）是英国最常见的关节炎，会导致髋关节和膝关节等关节长期疼痛和僵硬。 这是因为这些关节周围被称为软骨的保护层已经破损或磨损。 最终，在大多数情况下，必须通过大手术来更换关节，因为成年人无法生长出新细胞来修复受损的软骨。

桑格研究所的研究人员及其合作者利用新的尖端技术，在空间和单细胞水平上绘制了怀孕头三个月（从怀孕后5周到11周）的骨骼发育图。 这使他们能够描述早期发育过程中与骨骼生长有关的所有细胞、基因网络和相互作用，包括细胞在快速生长的组织中的位置。

单细胞图揭示了软骨细胞如何首先生长，然后作为骨细胞生长的支架。 研究小组强调了除了头骨顶部（称为颅骨）之外，骨架的其他地方是如何发生这种情况的。 在颅骨内部，他们发现了参与头骨发育的新型早期骨细胞。 研究小组研究了与颅骨发育不良有关的基因突变如何破坏这些早期骨细胞，导致它们过早融合。

研究人员还发现，与髋关节OA风险较高相关的基因变异涉及早期骨细胞发育及其下游调节因子，而影响膝关节炎风险的变异涉及软骨形成。

此外，研究小组还利用该图集探讨了药物对骨骼发育的影响。 他们编制了一份目前不建议在孕期使用的 65 种临床批准药物清单，并强调了这些药物可能会干扰骨骼发育的地方。 通过将这些信息纳入图集，突出了药物对发育中的人类可能产生的影响，并为考虑孕期使用治疗药物是否安全提供了参考。

第一作者之一、威康桑格研究所的 Ken To 博士说："在人类骨骼和关节发育过程中，有无数个过程在协同作用，我们的研究已经确定了参与骨骼形成和头骨融合的细胞类型和机制。 通过研究这些过程，我们能够为与颅骨发育不良等先天性疾病相关的DNA变异提供背景信息，预测基因变化如何影响发育中的骨骼。 最终，使用该图谱可以帮助我们更好地了解年轻和衰老骨骼的状况。 拥有这张骨骼形成的'蓝图'还能帮助我们开发出在培养皿中培育骨骼和软骨细胞的有效方法，这具有巨大的治疗潜力。"

第一作者之一、威康桑格研究所的扬-帕特里克-佩特（Jan Patrick Pett）博士说："我们很高兴能绘制出第一张人类骨骼发育的多原子图谱，这在了解骨骼如何生长以及治疗可能影响骨骼生长的疾病方面都具有巨大潜力。 我们的多层次、时间和空间分辨图谱实现了新颖的计算分析，我们利用这些分析创建了一个发育过程调控方式的综合视图。 更清楚地了解骨骼形成过程中发生了什么，以及这对骨关节炎等疾病有何影响，有助于在未来找到新的治疗方法。"

"人类细胞图谱"共同创始人、资深作者莎拉-泰克曼（Sarah Teichmann）教授曾在威康-桑格研究所工作，现在剑桥大学剑桥干细胞研究所工作："我们独一无二的免费骨骼图谱为软骨、骨骼和关节在妊娠头三个月的发育提供了新的线索，首次详细介绍了相关的细胞和通路。 该图集结合了尖端的空间技术和基因分析，可供全球研究界使用。 这份详细的骨骼发育时空图谱与其他研究相协调，使整个人类细胞图谱计划向全面了解人体在发育、健康和疾病过程中发生的情况又迈进了一步"。

编译自/ScitechDaily