科学家对突变的认识发生了突破性转变，研究人员在健康细胞中发现了一些类型的DNA损伤，它们可能多年得不到修复。新研究发现，虽然大多数类型的DNA损伤都能被人体的天然DNA修复机制修复，但有些形式的损伤却能躲过这些过程，并持续存在数年之久。 这种长期存在增加了产生有害突变的可能性，最终可能导致癌症。

来自Wellcome Sanger研究所的科学家及其合作者研究了来自多个个体的数百个单细胞的家谱。 通过分析细胞间共享的突变模式，他们重建了这些家谱，确定了共同的祖先起源。

他们的发现揭示了令人惊讶的突变遗传模式，表明某些DNA损伤长期得不到修复。 例如，在造血干细胞中，某些形式的损伤可持续两到三年。

这项发表在《自然》（Nature）上的研究改变了我们对突变的看法，并对了解各种癌症的发展产生了影响。

人的一生中，体内所有细胞都会积累基因组中的遗传错误，即所谓的体细胞突变。 造成这些突变的原因可能是吸烟等有害的环境暴露，也可能是细胞中发生的日常化学反应。

DNA 损伤不同于突变。 突变是标准的四种 DNA 碱基（A、G、T 或 C）中的一种出现在错误的位置上，类似于拼写错误，而 DNA 损伤则是 DNA 的化学变化，就像被涂抹得无法辨认的字母。 DNA 损伤会导致基因序列在细胞分裂（即 DNA 复制）过程中被误读和复制，从而产生永久性突变，导致癌症的发生。 不过，DNA 损伤本身通常会被细胞内的修复机制识别并迅速修复。

如果研究人员能够更好地了解突变的原因和机制，他们或许就能进行干预，减缓或消除突变。

在一项新的研究中，桑格研究所的科学家及其合作者分析了数百个单个细胞的家族树形式的数据。 家系树是根据细胞间共享的基因组突变模式构建的--例如，具有许多共享突变的细胞有一个最近的共同祖先细胞，并且关系密切。

研究人员整理了七套已发表的这些家族树，称为体细胞系统发育。 数据集包括来自89个个体的103个系统发育，涵盖造血干细胞、支气管上皮细胞和肝细胞。

研究小组在家族树中发现了意想不到的突变遗传模式，揭示了一些DNA损伤可以在多轮细胞分裂中持续存在而得不到修复。 这在造血干细胞中尤为明显，其中15%到20%的突变是由一种特殊的DNA损伤引起的，这种损伤平均持续两到三年，有些甚至更长。

这意味着，在细胞分裂过程中，细胞每次试图复制受损 DNA 时都会犯不同的错误，从而导致来自单一 DNA 损伤源的多种不同突变。 重要的是，这会产生多种可能导致癌症的有害突变。 研究人员认为，虽然这些类型的DNA损伤很少发生，但它们会持续数年，这意味着它们可能会像更常见的DNA损伤一样引起许多突变。

这些发现改变了研究人员对突变的看法，并对癌症的发展产生了影响。

第一作者、威康桑格研究所和巴兹癌症研究所的迈克尔-斯宾塞-查普曼（Michael Spencer Chapman）博士说："有了这些家谱，我们就能把一个人从受孕开始的数百个细胞的关系联系起来，这意味着我们可以追溯每个细胞所经历的分裂。 正是这些大规模、新颖的数据集让我们意外地发现，某些形式的DNA损伤可以持续很长时间而不被修复。 这项研究是探索性科学的最佳范例--在寻找之前，我们并不总是知道你会发现什么，但必须保持好奇心。"

威康-桑格研究所、威康-MRC剑桥干细胞研究所和剑桥大学的作者艾米丽-米切尔（Emily Mitchell）说："在探索造血干细胞家族树时，我们发现了一种特定类型的DNA损伤，这种损伤会导致这些细胞中约15%至20%的突变，并可持续数年。 目前还不清楚为什么这一过程只出现在造血干细胞中，而不是其他健康组织中。 DNA损伤是长期存在的，这为研究损伤的实际情况提供了新的途径。 随着我们不断加深对突变原因的了解，也许有一天我们能够干预并消除突变。"

第一作者彼得-坎贝尔（Peter Campbell）博士曾在惠康桑格研究所工作，现任Quotient Therapeutics公司首席科学官："我们已经确定了 DNA 损伤的形式，它们设法逃脱了 DNA 修复机制，并在基因组中持续存在数天、数月，有时甚至数年。 这些发现与科学家们以前对突变是如何获得的基本原理的看法并不一致。 这种范式的转变为我们思考突变的方式带来了新的维度，对于研究界设计未来的研究非常重要。"

编译自/ScitechDaily