HIV 治愈患者，又又双叒叕出现了？本周， CROI 2025 在美国旧金山召开，伊利诺伊大学芝加哥医学中心团队和奥斯陆大学医院团队分别公布了 1 例潜在的 HIV 功能性治愈患者。
图源：CROI 2025
如果这两位患者的病情持续缓解，他们将分别成为全球第 8 和第 9 例 HIV 功能性治愈患者（未将去年 HIV Glasgow 2024 大会公布的 1 例潜在 HIV 治愈患者计算在内）。
由此，HIV 治愈的研究重点可能出现重大的转变。
HIV 治愈患者，或将再增 2 名
目前全球范围内已确认了 7 名 HIV 功能性治愈患者，随着医学研究和治疗的不断提升，几乎在每年 CROI 或 IAS AIDS 上都有 HIV 治愈病例被报道。
在本次 CROI 2025 中，来自伊利诺伊大学芝加哥医学中心的血液科医生 Paul Rubinstein 报道了潜在的第 9 例 HIV 功能性治愈患者（“芝加哥病人”）。
根据报道，“芝加哥病人”为一名 67 岁的男子， 14 年前确诊 HIV 感染，后因急性髓系白血病接受了来自携带 CCR5-delta-32 供体的造血干细胞移植，移植后继续进行抗逆转录病毒治疗（ART）。
一年后，“芝加哥病人”的血浆病毒载量、外周血细胞中的 HIV RNA 和 DNA 以及 HIV 特异性 CD4 和 CD8 T 细胞反应都无法检测到，于是在移植 15 个月后，该患者停止了抗逆转录病毒治疗。
与其他 HIV 患者不同，芝加哥病人在暂停 ART 两个月后，因体内的病毒载量出现反弹（大于 800 拷贝/mL），只得再度开启 ART。Rubinstein 医生表示：“虽然该患者的病毒载量反弹，但 HIV RNA 和 DNA 在捐赠者的血细胞中仍然检测不到，HIV 特异性 T 细胞反应和抗体水平也未增加；这表明病毒复发来自移植前感染的残留细胞库。”
该患者重启 ART 两年后，医生根据病情、再次进行试验性停药，此后 10 个月，患者暂未出现病毒载量反弹的情况——这是首个在接受 CCR5-delta-32 造血干细胞移植后出现病毒反弹、但又实现长期缓解（功能性治愈）的患者。
来自挪威奥斯陆大学医院的 Marius Trøseid 则报道了潜在的第 9 例 HIV 功能性治愈患者（“奥斯陆病人”），这位 58 岁男子在感染 HIV 14 年后确诊骨髓增生异常综合征（MDS）。
“奥斯陆病人”自身的 CCR5 细胞并不存在 CCR5-delta-32 基因突变，因此顺利接受了来自其兄弟的带有 CCR5-delta-32 基因双突变的造血干细胞移植。移植后，该患者出现严重的移植物抗宿主病 （GVHD），于是持续接受包括芦可替尼在内的免疫抑制药物治疗。
截止目前，“奥斯陆病人”已经停止 ART 超过两年半，并且连续 4 年无法检测到血浆病毒载量。Trøseid 表示：“患者 HIV 特异性 CD4 和 CD8 T 细胞反应均消失，HIV 抗体水平正在下降，这是首例在接受来自兄弟的造血干细胞移植后实现长期缓解的病例。”
HIV 治愈重点将出现转移？
在全球范围内，造血干细胞移植对于 HIV 患者的治疗并非全部有效，领域专家们一直在探索其中的共同决定性因素。
美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士王宇歌表示，在目前已知的 HIV 功能性治愈患者中，大多数患者接受的移植来自携带双重 CCR5-delta-32 突变的供体，但部分患者的供体只有一个、或没有突变拷贝。此外，各例患者接受的治疗方案强度、移植物抗宿主病的情况也都不尽相同。
就“芝加哥病人”而言，研究人员认为，该患者不仅展示了在造血干细胞移植清除储藏库的复杂性，也提示即使移植物造血干细胞中病毒出现反弹、并形成储藏库，患者可能依然可出现长期缓解。
而在“奥斯陆病人”的治疗案例中，研究人员则表示，该患者在移植后出现了严重的 GvHD，暗示着 GvHD 引发的免疫激活可能加速清除 HIV 病毒储藏库；另一方面，患者使用 ruxolitinib 可能通过抑制免疫反应以维持治疗平衡。
美国国立卫生研究院研究学者王宇歌认为，到目前为止，研究者们的注意力主要集中在 CCR5 突变上：“但不管是此前的『日内瓦病人』还是本次的『芝加哥病人』，均提示 CCR5 可能并非 HIV 治愈的重点，如何显著减少病毒储藏库更加值得研究。”
另一方面，IMC-M113V 的 1 期试验的部分数据也在 CROI 2025 上重磅发布。IMC-M113V 是一种免疫治疗方法，主要靶向一种源自 Gag 蛋白的肽，从而特异性消除持续感染 HIV 病毒的 CD4+ 细胞（即 HIV 病毒储藏库），目前尚处于 1/2 期研究中。
“这是我做 HIV 研究 16 年里见到过最好的 HIV 治愈研究结果，”王宇歌表示，一般而言，通过药物干预减少患者 HIV DNA 十分罕见，但该试验同时消除了患者的 HIV DNA 和 HIV caRNA；并且在 IMC-M113V 1/2 期试验中，3/15（20%）患者在治疗性停药（ATI）期间实现病毒载量抑制。
图源：ImmunoCore
这并非首个仅通过非细胞治疗药物干预看到 HIV 治愈疗效信号的试验。2023 年，AbbVie 在EACS 上报道了一款 PD-1 抑制剂治疗 HIV 的临床试验结果，首次通过非细胞治疗药物干预看到了 HIV 治愈的疗效信号。
王宇歌认为，虽然相关的试验方法和样本量不足以得出统计学显著性，但 HIV 患者本身的 HIV 病毒储藏库水平和分布就存在巨大的个体差异：“因此这类试验结果均较为积极的表明，T 细胞应答很可能就是清除 HIV 病毒储藏库的金钥匙。”
一年一针：超长效 HIV 预防药物出现
在王宇歌看来，本次 CROI 2025 最重要的或许不是潜在的 HIV 功能性治愈患者，而是和 The Lancet 同时报道了长效抗逆转录病毒新药 Lenacapavir 的最新突破：仅需每年肌肉注射一次，即可有效预防 HIV。
图源：The Lancet
Lenacapavir 由吉利德科学研发，此前不仅因“半年一针、对女性预防 HIV 有效性达 100%”的亮眼临床数据成为焦点，也在 Science 公布的 2024 年度十大科学突破位列榜首。
今年 1 月，该药物在国内获批，用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，治疗当前方案无法达到病毒学抑制的多重耐药 1 型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的成人患者。
时隔不到一年，这款“半年一针”就能有效 HIV 预防效果的新药，再次发力，将自己卷出了新高度。
本次的 1 期开放标签研究纳入了 40 名 18～55 岁、HIV 阴性的健康者，并被随机分配、接受 5000 毫克肌肉注射剂量的 Lenacapavir 制剂（制剂 1 含 5% w/w 乙醇，制剂 2 含 10% w/w 乙醇）。
结果显示，制剂 1 的中位达峰时间约为 84 天，制剂 2 的中位达峰时间约为 70 天。在至少 56 周内，每年一次 Lenacapavir （肌肉注射）达到的血浆浓度均高于每半年（皮下）注射一次，并且耐受性良好，未发现严重的安全性问题。
图源：The Lancet
HIV-1 目前依旧是重要的公共卫生问题，2023 年，全球新增 HIV 感染病例 130 万例。尽管临床上已经有多种暴露前预防（PrEP）方式可供选择，但在 2023 年全球可从 PrEP 中受益的 2120 万人中，只有 350 万人（17%）接受了治疗。
尽管遵医嘱每日口服 PrEP 药物效果显著，坚持服药、频繁就医、PrEP 相关的耻辱感等因素依旧限制了相关人员使用该类药物的依从性和持久性。在此情况下，长效预防疗法则有效避免了坚持每日服药的要求。
目前看来，每年一次肌肉注射 Lenacapavir 有望成为一种可行的长效 HIV PrEP 方案。
致谢：本文经由 美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士王宇歌 专业审核