科学家通过针对转录复制冲突（导致肿瘤遗传不稳定的细胞破坏）发现了胰腺癌的一个关键弱点。他们的新方法使用了一种名为 AOH1996 的药物，这种药物在实验室模型中减缓了肿瘤生长，并减少了人类患者的肿瘤，在传统治疗失败的地方显示出希望。这一突破为对抗最致命的癌症之一带来了希望，并为更精确、针对压力的治疗铺平了道路，特别是针对 KRAS 突变肿瘤。

希望之城是美国领先的癌症研究和治疗中心之一，该中心的研究人员已经确定了治疗胰腺癌的新分子靶点。该研究结果于今日（4 月 8 日）发表在《胃肠病学》杂志上。

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是全球最致命的癌症之一，主要是因为它对大多数现有疗法都具有抵抗力。由于治疗选择有限，约 90% 的患者在确诊后五年内死亡。现在，研究人员发现了一种有希望的新策略，可以将 PDAC 的一个关键遗传缺陷转化为治疗目标。

这项研究由希望之城外科、癌症遗传学和表观遗传学助理教授 Mustafa Raoof 博士领导，重点研究了一种称为转录复制冲突 (TRC) 的细胞现象。当基因表达和DNA复制过程相互干扰时，就会发生这种情况。在胰腺癌中，这种冲突会导致所谓的复制压力，从而导致 DNA 复制错误。这些错误可以帮助癌症生长和扩散，使 TRC 成为研究人员想要利用的潜在弱点。

“转录-复制冲突是胰腺癌的一个重要弱点，”新研究的资深作者 Raoof 博士说。“我们的研究首次证实了利用癌症盔甲上的这一漏洞是否能为患者提供有效的治疗目标这一概念。”

穆斯塔法·拉奥夫博士及其团队在两名胰腺肿瘤对早期治疗产生抗药性的患者身上测试了一种创新方法。在服用希望之城开发的实验性 AOH1996 药丸（每天两次，持续两个月）后，患者肝转移灶缩小了 49%。总体而言，这种实验方法在杀死具有高复制压力的癌细胞方面最有效。图片来源：穆斯塔法·拉奥夫博士/希望之城

在一项早期研究中，Raoof 博士及其同事发现，高水平的 TRC 是胰腺癌的一个独特弱点，这种癌是由一种常见的基因突变引起的。在此研究的基础上，他的团队使用希望之城开发的一种名为 AOH1996 的实验药物作为靶向 TRC 并测量临床反应的工具。

首先，实验室在胰腺癌小鼠模型和实验室培育的小型人体器官（称为类器官）上测试了 AOH1996。科学家发现，该药物可以减缓肿瘤生长，破坏肿瘤细胞而不损害健康组织，并将小鼠平均存活时间从 14 天延长至 3 周。

接下来，研究小组在两名胰腺肿瘤对早期治疗产生抗药性的患者身上测试了这种方法（NCT05227326）。患者每天服用两次药物，连续服用两个月后，肝转移瘤缩小了 49%。

总体而言，该实验方法最有效地杀死具有高复制压力的癌细胞，这是 95% 的胰腺癌患者的 KRAS 基因出现异常时发生的常见现象。

Raoof 博士表示：“虽然 KRAS 突变提示了强有力的治疗靶点，但迄今为止，在人类 PDAC 中精准定位该突变一直很困难。随着针对突变型 KRAS 的抑制剂进入临床试验，预计会出现耐药性。对于我们来说，开发针对 KRAS 依赖性的新方法至关重要。”

通过靶向 TRC，科学家能够精确定位经历高水平复制压力的胰腺癌细胞。

Raoof 博士说：“转录-复制冲突在癌细胞中比在正常细胞中更普遍。干扰细胞在复制过程中管理 DNA 的方式的疗法可能开辟治疗癌症的新方法，为未从其他方法中受益的患者带来希望。”

尽管对这项研究的早期结果感到兴奋，但 Raoof 博士强调，在解读研究结果时要谨慎。由于试验规模较小，科学家需要进行更大规模的临床和生物标志物发现研究，才能充分发挥 TRC 治疗靶向的潜力。

编译自/ScitechDaily