一种有毒霉菌曾被认为会导致古墓中的神秘死亡，如今却成为医学突破的核心。宾夕法尼亚大学的科学家们从一种被称为“法老诅咒”的真菌——黄曲霉中合成了化合物，并将其改造成一种名为曲霉霉素的强效抗癌分子。这些独特的环状肽不仅能与FDA批准的白血病药物相媲美，还能为揭示更多隐藏在真菌中的药物提供线索。
通过用脂质增强这些化合物，并揭示一个类似细胞通道的关键基因，研究人员创造了一种高度靶向的疗法，可以在不损害其他组织的情况下破坏癌细胞分裂。看来，大自然一直拥有治愈癌症的良方。
宾夕法尼亚大学的科学家们将一种曾经令人闻风丧胆的真菌变成了一种强大的抗癌新武器。这种名为黄曲霉（Aspergillus flavus）的真菌因污染农作物而臭名昭著，并与古墓中的神秘死亡事件有关。如今，研究人员从中分离出一类全新的分子，在实验室中对其进行改造，并在白血病细胞上进行测试。结果令人瞩目：这些化合物显示出与FDA批准的白血病药物相当的抗癌效果。
“真菌给了我们青霉素，”宾夕法尼亚大学校长助理、化学与生物分子工程（CBE）和生物工程（BE）副教授、《自然化学生物学》杂志新发表论文的资深作者Sherry Gao说道。“这些结果表明，还有更多源自天然产物的药物有待发现。”
高实验室培养的黄曲霉样本。图片来源：Bella Ciervo
黄曲霉有着臭名昭著的历史。20世纪20年代，图坦卡蒙国王陵墓被打开后，几名挖掘队员突然死亡，引发了法老诅咒的传说。几十年后，科学家们提出，古老的真菌孢子可能是真正的罪魁祸首。
20世纪70年代，一支科学家团队进入波兰国王卡西米尔四世的陵墓，谜团进一步加深。几周之内，12名国王中有10人相继去世。研究人员后来在墓穴中发现了 黄曲霉（A. flavus），这种真菌的毒素可引发严重的肺部感染，尤其对免疫系统较弱的人。
如今，科学的惊人进展让这种真菌成为了癌症治疗的希望之源。
这种疗法是利用核糖体合成和翻译后修饰的肽（RiPP），其发音类似于布料上的“裂口”。RiPP 的名称指的是这种化合物的产生方式——由核糖体（一种制造蛋白质的微小细胞结构）产生——以及它随后被修饰的事实，在本例中，RiPP 是为了增强其抗癌特性。
“纯化这些化学物质非常困难，”CBE博士后研究员、论文第一作者聂秋月说道。虽然在细菌中已鉴定出数千种RiPP，但在真菌中发现的却屈指可数。部分原因是过去的研究人员将真菌RiPP误认为是非核糖体肽，并且对真菌如何产生这些分子知之甚少。“这些化合物的合成很复杂，”聂秋月补充道，“但这正是它们具有非凡生物活性的原因。”
第一作者聂秋月和合著者玛丽亚·佐托娃（左起）正在纯化真菌样本。图片来源：Bella Ciervo
为了找到更多的真菌 RiPP，研究人员首先扫描了十几种曲霉菌株，之前的研究表明这些菌株可能含有更多的化学物质。
通过将这些菌株产生的化学物质与已知的 RiPP 构件进行比较，研究人员发现A. flavus是进一步研究的有希望的候选菌株。
基因分析指出，黄曲霉中的一种特定蛋白质是真菌RiPPs的来源。当研究人员关闭产生该蛋白质的基因时，指示RiPPs存在的化学标记也消失了。
这种结合代谢和遗传信息的新方法不仅能确定A. flavus中真菌 RiPP 的来源，而且可以用于在未来寻找更多的真菌 RiPP。
在纯化了四种不同的RiPPs后，研究人员发现这些分子都具有独特的互锁环结构。研究人员根据发现它们的真菌，将这些此前从未被描述过的分子命名为：曲霉素（asperigimycins）。
即使不经过任何修饰，当与人类癌细胞混合时，曲霉素也显示出医疗潜力：四种变体中的两种对白血病细胞具有强大的作用。
研究人员在另一种变体中添加了一种脂质或脂肪分子，这种脂质或脂肪分子也存在于滋养蜜蜂发育的蜂王浆中，其效果与阿糖胞苷和柔红霉素一样好，这两种药物已获得 FDA 批准，几十年来一直用于治疗白血病。
为了理解脂质为何能增强阿曲霉素的药效，研究人员选择性地开启和关闭了白血病细胞中的基因。其中一个基因——SLC46A3——被证明对于阿曲霉素能够足够数量地进入白血病细胞至关重要。
该基因帮助物质离开溶酶体（一种收集进入人体细胞的外来物质的微小囊体）。“这个基因就像一道门户，”聂教授说。“它不仅帮助曲霉素进入细胞，还能帮助其他‘环肽’也做到这一点。”
与曲霉素一样，这些化学物质具有药用特性——自 2000 年以来，已有近二十种环肽获得临床批准，用于治疗癌症和狼疮等多种疾病——但其中许多需要进行修饰才能以足够的数量进入细胞。
聂说：“了解脂质可以影响这种基因将化学物质运送到细胞的方式，为我们提供了另一种药物开发的工具。”
通过进一步的实验，研究人员发现曲霉素可能会破坏细胞分裂的过程。“癌细胞会不受控制地分裂，”高教授说，“这些化合物会阻碍微管的形成，而微管对于细胞分裂至关重要。”
值得注意的是，这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞（或一系列细菌和真菌）几乎没有影响，这表明曲霉素的破坏作用特定于某些类型的细胞，这是任何未来药物的一个关键特征。
除了证明曲霉素的医学潜力外，研究人员还在其他真菌中发现了类似的基因簇，这表明还有更多真菌RiPPS有待发现。“尽管目前只发现了少数，但几乎所有RiPPS都具有很强的生物活性，”聂教授说。“这是一个潜力巨大的未开发领域。”
下一步是在动物模型上测试阿斯曲霉素，希望有朝一日能进入人体临床试验。高教授说：“大自然赐予我们这种神奇的药方。揭开它的秘密取决于我们。作为工程师，我们乐于继续探索，向大自然学习，并运用这些知识来设计更好的解决方案。”
编译自/scitechdaily