脂质纳米颗粒可帮助修复因流感或 COVID-19 而受损的肺组织

共焦成像显示肺部毛细血管网络密集，氧气可以通过这些血管进入我们的血液。这种复杂的血管网络在受到流感和 COVID-19 等病毒感染时会受到严重破坏，从而大大增加疾病的严重性和死亡率。资料来源：Gan Zhao

在人体中，肺部及其血管就好比是一座拥有复杂管道系统的建筑。肺部血管是输送血液和营养物质的重要管道，用于输送氧气和清除二氧化碳。就像水管生锈或堵塞会破坏正常水流一样，SARS-CoV-2或流感等呼吸道病毒的破坏也会干扰这个"管道系统"。

在最近的一项研究中，研究人员考察了血管内皮细胞在肺修复中的关键作用。这项发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的研究由宾夕法尼亚大学兽医学院的安德鲁-沃恩（Andrew Vaughan）领导，研究结果表明，通过使用脂质纳米颗粒（LNPs）输送血管内皮生长因子α（VEGFA）的技术，他们能够大大增强这些受损血管的修复模式，就像水管工修补破损水管和添加新水管一样。

高级研究成果

宾夕法尼亚兽医学院生物医学助理教授沃恩说："虽然我们的实验室和其他实验室之前已经证明，内皮细胞是流感等病毒感染后修复肺部的无名英雄，但这一研究告诉了我们更多的故事，并揭示了发挥作用的分子机制，我们确定并分离出了参与修复这种组织的途径，向内皮细胞输送了 mRNA，并因此观察到受损组织的恢复得到了加强。这些发现暗示了一种更有效的方法，可以促进COVID-19等疾病后的肺部恢复"。

他们发现 VEGFA 参与了这一恢复过程，同时在此基础上，他们利用单细胞RNA测序确定了转化生长因子 beta 受体 2 (TGFBR2) 是一条主要的信号通路。研究人员发现，当 TGFBR2 缺失时，血管内皮生长因子的激活就会停止。这种信号的缺失使血管细胞的自我繁殖和更新能力降低，而这对肺部小气囊中氧气和二氧化碳的交换至关重要。

第一作者、沃恩实验室博士后研究员 Gan Zhao 说："我们早就知道这两种通路之间存在联系，但这促使我们研究向内皮细胞输送 VEGFA mRNA 是否能改善疾病相关损伤后的肺部恢复。"

创新的交付方法

沃恩实验室随后联系了工程与应用科学学院的迈克尔-米切尔（Michael Mitchell），了解这种 mRNA 货物的输送是否可行。

"LNPs一直是疫苗递送的最佳选择，而且已被证明是非常有效的遗传信息递送载体。但这里的挑战是如何让 LNPs 进入血液而不进入肝脏，因为肝脏的多孔结构有利于物质从血液进入肝细胞进行过滤，所以 LNPs 容易聚集在肝脏，"宾夕法尼亚大学工程系生物工程副教授、论文共同作者米切尔说。"因此，我们必须设计出一种专门针对肺部内皮细胞的方法"。

米切尔实验室博士后研究员、论文共同第一作者薛璐璐解释说，他们设计的LNP对肺内皮细胞具有亲和力，这就是所谓的肝外递送，超越肝脏。

薛说："我们在文献中看到的证据表明这是可行的，但我们看到的系统是由带正电荷的脂质组成的，毒性太大。这促使我开发了一种可离子化的脂质，这种脂质在进入血液时不带电，但在进入内皮细胞时会带电，从而释放 mRNA。

事实证明，他们的 LNPs 能有效地将血管内皮生长因子输送到内皮细胞，因此，研究人员在动物模型中看到了血管恢复的明显改善。在动物模型中，研究人员看到氧气水平得到改善，在一些动物模型中，治疗帮助它们比对照组更好地恢复体重。这些接受治疗的小鼠肺部炎症也有所减轻，肺液中的某些标记物水平降低，肺部损伤和疤痕减少，健康血管增多。

Vaughan说："尽管我们对这一结果抱有希望，但看到这一切如此有效、安全和高效，我们真的感到非常兴奋，因此我们期待着为肺部的其他细胞类型测试这一递送平台，评估TGFB信号在其他损伤情况下（包括肺气肿和慢性阻塞性肺病等慢性疾病）是否重要将非常重要。随着这一概念验证得到充分验证，我们相信将为基于mRNA的治疗肺损伤新策略铺平道路。"

编译来源：ScitechDaily