新一代GLP-1药物可重塑大脑 让减肥更轻松、更长期
丹麦研究人员正在研究一种针对大脑自然可塑性的新疗法，这种疗法可以抵消不良副作用，并提供更多长期益处。哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心副教授、该研究的资深作者克里斯托弗-克莱门森说："我认为目前市场上销售的药物是第一代减肥药。现在，我们开发出了一种新型减肥药，它能影响大脑的可塑性，而且似乎非常有效"。
目前的 GLP-1 药物模仿进食后的自然荷尔蒙反应，发出"饱腹感"信号并减缓胃的排空，而新疗法则利用 GLP-1 肽"偷渡"分子穿过血脑屏障，进入食欲控制中心，然后阻断 NMDA 受体蛋白。这种受体此前曾因能帮助改变大脑连接以帮助学习和记忆而受到研究人员的关注。与目前市场上的药物不同，这种新方法可以利用大脑的可塑性来巩固食欲中枢的新通路--这种通路在治疗停止后很长时间都会保持不变。
这项研究的第一作者、合成这些分子的化学家乔纳斯-彼得森（Jonas Petersen）研究员说："从细胞层面来看，这种新药的惊人之处在于它将 GLP-1 和阻断 NMDA 受体的分子结合在一起。它利用 GLP-1 作为特洛伊木马，将这些小分子专门偷运到影响食欲控制的神经元中。如果没有GLP-1，靶向NMDA受体的分子就会影响整个大脑，从而失去特异性"。
这种药物仍然以 GLP-1 为骨干，但它是一种全新的方法，所需的剂量要小得多，并有可能消除许多人在服用像semaglutide和 tirzepatide这样的 GLP-1 激动剂时所经历的令人不快的副作用。而且，考虑到目前为保持体重而需要频繁治疗的成本和侵入性，这种药物可以提供长期的益处，间歇性的剂量足以维持其疗效。
克莱门森说："这一系列分子可对大脑产生永久性影响。研究表明，即使是相对不频繁的治疗也会导致大脑病理的持续变化。在我们的工作中，我们也看到了神经可塑性的分子特征，但这次是在减肥的背景下。"
它仍处于帮助肥胖小鼠减肥的阶段。但在这些临床前试验中，它的表现远远超过了目前市场上的药物，有望进入人体试验阶段。
"GLP-1与这些分子结合的效果非常强，"Clemmensen说。"在某些情况下，小鼠的体重减轻是只用 GLP-1 治疗的小鼠的两倍，我们在小鼠身上进行的研究显示，小鼠的副作用与目前市场上使用的减肥药物对病人产生的副作用类似，包括恶心。"但由于这种药物非常有效，我们将来也许可以降低剂量，从而减轻一些副作用--尽管我们还不知道人类对这种药物的反应如何。"
研究人员指出，虽然这项研究的重点是肥胖症，但这种给药系统有可能为神经退行性疾病或精神障碍等疾病提供类似的特定部位治疗。
与此同时，让 Ozempic 成为焦点的丹麦制药巨头诺和诺德公司上周宣布，它将很快开始一项人体试验，把 GLP-1 激动剂药物作为治疗酗酒和肝损伤的潜在药物。这些药物已被视为治疗阿尔茨海默病的新疗法。
目前的研究发表在《自然》杂志上。
