加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员开发了一种新的基于T细胞的免疫疗法，该疗法选择性地针对癌细胞，在遇到肿瘤时专门产生一种强大的抗癌细胞因子。这种疗法有效地消除了小鼠的黑色素瘤和胰腺癌，而且副作用很小。这代表了一种治疗这些和其他难以治疗的癌症的有希望的新方法。

胰腺癌是一种发生在胰腺的癌症，胰腺是位于胃后面的一个器官，在消化和调节血糖方面起着关键作用。胰腺癌常常被称为 "无声杀手"，因为它常常不被发现，直到它已经发展并扩散到身体的其他部位。胰腺癌的症状包括黄疸、腹痛、体重下降和血凝块。

这些细胞提供IL-2，一种由免疫系统产生的自然存在的炎症分子，具有强大的抗癌作用。它能增强T细胞，T细胞是能够消除癌细胞和抗感染的免疫细胞。IL-2强大的抗癌作用早已为人所知，然而，由于IL-2可能引起严重的副作用，其系统性给药一直受到限制。

在最近发表在《科学》杂志上的这项研究中，研究人员能够通过对肿瘤浸润性T细胞进行编程，使其在识别癌细胞时制造自己的IL-2，从而将细胞因子控制在癌症内。

细胞和分子生物学拜尔斯特聘教授、加州大学旧金山分校细胞设计研究所主任、该研究的资深作者温德尔-林博士说："我们已经利用了这些细胞的能力，使其成为局部输送剂，并且只有当它们识别到它们在正确的地方时才会启动它们的T细胞扩增器。我认为这是一个模型，我们可以利用细胞疗法以更有针对性的方式提供许多类型的强效但有毒的治疗剂。"

越过障碍

细胞疗法对许多血癌非常有效，因为这些血癌的细胞是游离状态的，所以很容易获得。然而，实体瘤建立了多重防御墙，阻止治疗性T细胞进入。而且，即使细胞进入了肿瘤，它们往往在能够结束癌细胞之前就已经疲惫不堪。

自20世纪80年代以来，肿瘤学家已经知道高剂量的IL-2能使T细胞克服这些障碍，并且这种细胞因子已被用作癌症治疗的挑战。但是简单地给病人系统地输注IL-2会引起高烧、血管渗漏和器官衰竭。

Lim和主要作者Greg Allen博士，医学兼职助理教授和细胞设计研究所的研究员，旨在通过工程细胞来驯服IL-2的影响，这些细胞只在需要的地方加强杀癌免疫反应：在肿瘤中。

他们选择了众所周知的难以治疗的肿瘤，如胰腺、卵巢和肺部的肿瘤，这些肿瘤几乎对T细胞形成了钢铁一般的屏障。

为了使T细胞能够感知它们在肿瘤中的位置，研究人员使用了一种合成的Notch（或synNotch）受体，这是一种灵活的分子传感器，Lim的实验室在几年前开发了这种受体。这些受体横跨细胞膜，其末端在细胞内部和外部都有突出的部分。外面的部分识别并与肿瘤细胞结合，触发里面的部分，使IL-2的生产开始进行。

该团队在一些致命的肿瘤上测试了synNotch细胞，包括黑色素瘤和胰腺癌，并发现这些细胞完全按计划工作。

"我们能够设计这些治疗细胞，以滑过肿瘤的防御屏障。一旦进入肿瘤，它们可以建立一个立足点，并开始有效地杀死癌细胞，"Allen说。"我们在这些肿瘤的顶部，在某些情况下治愈了它们。"

一个正反馈电路

该方法的成功归功于在细胞中设计了一个电路，以一种可控的方式放大免疫反应。这诱导细胞只在它被编程为识别的特定条件下产生IL-2。这种诱导电路实际上是一个正反馈回路，是制造这些能够如此有效运作的设计师T细胞的一个重要因素。

当synNotch受体告诉T细胞制造IL-2时，该回路就开始工作了。IL-2反馈到细胞上，使其分裂，反过来产生更多的细胞，制造更多的IL-2。整个过程被限制在肿瘤内，保护身体的其他部分免受伤害。

既是研究人员又是肿瘤学家的艾伦希望在2024年开始在胰腺癌患者的临床试验中测试这种治疗方法。他说："最先进的免疫疗法在很多这些困难的实体肿瘤中都不起作用。我们认为这种类型的设计可以克服主要障碍之一，并以一种安全和无副作用的方式做到这一点。"

该研究由美国国立卫生研究院资助。