短效蛋白质控制着细胞中的基因表达，并发挥着从协助大脑连接到强化机体免疫反应的关键作用。这些蛋白质起源于细胞核，在达到目的后会迅速降解。几十年来，研究人员对这些重要蛋白质从细胞中降解和清除的机制一直不得而知--直到现在。
在一次跨部门合作中，哈佛大学医学院的研究人员发现了一种名为 midnolin 的蛋白质，它在降解许多短寿命核蛋白的过程中发挥着关键作用。研究表明，midnolin 是通过直接抓住蛋白质并将其拉入细胞废物处理系统--蛋白酶体，并将其破坏。
科学家发现了一种细胞降解不需要的蛋白质的新方法，这些蛋白质会影响重要的神经、免疫和发育基因。这一发现可能有助于治疗由细胞中蛋白质失衡引起的疾病。
研究结果最近发表在《科学》杂志上。
共同第一作者、哈佛医学院神经生物学研究员Xin Gu说："这些特殊的短寿命蛋白质已经为人所知40多年了，但没有人确定它们究竟是如何降解的。"
由于在这一过程中被分解的蛋白质会调节与大脑、免疫系统和发育有关的重要功能基因，科学家们最终可能会将这一过程作为控制蛋白质水平的目标，从而改变这些功能并纠正任何功能障碍。
"我们发现的机制非常简单，而且相当优雅，"共同第一作者、HMS 遗传学博士候选人 Christopher Nardone 补充说。"这是一项基础科学发现，但对未来有很多影响。"
众所周知，细胞可以通过用一种叫做泛素的小分子标记蛋白质来分解蛋白质。标签会告诉蛋白酶体不再需要这些蛋白质，从而将其破坏。已故的弗雷德-戈德堡（Fred Goldberg）在哈佛医学院完成了这一过程的大部分开创性研究。
然而，有时蛋白酶体分解蛋白质时不需要泛素标签的帮助，这让研究人员怀疑存在另一种不依赖泛素的蛋白质降解机制。
Nardone说："文献中有零星证据表明，蛋白酶体能以某种方式直接降解无标记的蛋白质，但没有人明白这是如何发生的。"
有一类蛋白质似乎是通过另一种机制降解的，那就是刺激诱导转录因子： 这些蛋白质在细胞受到刺激后迅速生成，并进入细胞核打开基因，然后迅速被破坏。
Gu说："一开始，让我印象深刻的是，这些蛋白质极不稳定，它们的半衰期很短--一旦产生，它们就会发挥功能，之后很快就会被降解。"
哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所内森-马什-普西（Nathan Marsh Pusey）神经生物学教授迈克尔-格林伯格（Michael Greenberg）与哈佛医学院和布里格姆妇女医院格雷戈尔-孟德尔（Gregor Mendel）遗传学和医学教授斯蒂芬-埃利奇（Stephen Elledge）是这篇论文的共同第一作者。
从少数到数百
为了研究这一机制，研究小组从两个熟悉的转录因子入手： 格林伯格实验室对 Fos 和 EGR1 进行了广泛研究，前者在学习和记忆中发挥作用，后者则参与细胞分裂和存活。研究人员利用埃利奇实验室开发的复杂蛋白质和基因分析方法，锁定了midnolin这种有助于分解这两种转录因子的蛋白质。后续实验发现，除了 Fos 和 EGR1，midnolin 还可能参与分解细胞核中的数百种其他转录因子。
Gu 和 Nardone 回忆说，他们对自己的研究结果感到震惊和怀疑。为了证实他们的发现，他们决定要弄清楚 midnolin 究竟是如何靶向和降解如此多不同的蛋白质的。
Nardone说："当我们确定了所有这些蛋白质之后，关于midnolin机制究竟是如何工作的还有许多令人费解的问题。"
借助一种名为 AlphaFold 的机器学习工具（可预测蛋白质结构），再加上一系列实验室实验的结果，研究小组得以充实这一机制的细节。他们发现，midnolin有一个"捕捉结构域"--该蛋白质的一个区域可以捕捉其他蛋白质，并将它们直接送入蛋白酶体，在蛋白酶体中被分解。这个"捕捉结构域"由两个独立的区域组成，这两个区域通过氨基酸连接在一起（就像一根绳子上的手套），能抓住蛋白质中一个相对非结构化的区域，从而使 midnolin 能够捕捉多种不同类型的蛋白质。
值得注意的是像 Fos 这样的蛋白质负责开启基因，促使大脑中的神经元根据刺激进行接线和重新接线。IRF4等其他蛋白质通过确保细胞能够制造功能性B细胞和T细胞，激活支持免疫系统的基因。
埃利奇说："这项研究最令人兴奋的地方在于，我们现在了解了一种不依赖泛素化的降解蛋白质的新的通用机制。"
诱人的转化潜力
在短期内，研究人员希望更深入地研究他们发现的机制。他们正计划进行结构研究，以更好地了解 midnolin 如何捕获和降解蛋白质的细节。他们还在制造缺乏midnolin的小鼠，以了解这种蛋白质在不同细胞和发育阶段的作用。
科学家们说，他们的发现具有诱人的转化潜力。它可能提供一种途径，研究人员可以利用它来控制转录因子的水平，从而调节基因表达，进而调节体内的相关过程。
格林伯格说："蛋白质降解是一个关键过程，它的失调是许多失调和疾病的基础，包括某些神经和精神疾病，以及一些癌症。"
例如，当细胞中 Fos 等转录因子过多或过少时，可能会出现学习和记忆问题。在多发性骨髓瘤中，癌细胞会对免疫蛋白 IRF4 上瘾，因此它的存在会助长这种疾病。研究人员尤其感兴趣的是，找出哪些疾病可能是开发通过mindolin-蛋白酶体途径发挥作用的疗法的理想候选者。
Gu说："我们正在积极探索的一个领域是如何调整该机制的特异性，以便它能特异性地降解感兴趣的蛋白质。"