一项新研究揭示了为什么免疫疗法并不总是对某些类型的癌症有效。这项研究由欧洲分子生物学实验室（EMBL）欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）、冷泉港实验室（CSHL）和麻省理工学院（MIT）的研究人员领导，深入探讨了为什么有些肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法仍然没有反应。

研究人员发现，肿瘤内不同的突变会降低免疫疗法的疗效。这种肿瘤内的异质性阻碍了免疫系统检测和对抗癌细胞的能力。带有克隆新抗原的肿瘤周围的免疫细胞。资料来源：Karen Arnott/EMBL-EBI

ICB 改变了癌症患者的治疗格局。反应率在15%到60%之间，但仍不清楚为什么有些患者没有反应。了解细胞水平上发生了什么可以帮助临床医生预测哪些患者更有可能产生反应并指导治疗决策。已知 ICB 对 DNA 错配修复缺陷（MMRd）肿瘤最有效，但仍只有一半的 MMRd 肿瘤对 ICB 有反应，而且在有反应的患者中，很多人会不幸复发。这项研究探讨了MMRd肿瘤患者对ICB产生反应的复杂机制。

ICB 通过阻碍免疫检查点发挥作用--癌细胞利用这一信号，通过癌细胞内的大量突变阻止免疫系统检测肿瘤。这些突变可以作为线索，使免疫系统能够识别并对抗肿瘤。在 ICB 的情况下，较弱的突变信号会导致治疗反应减弱，因为免疫系统更难发现和识别癌细胞。

这项发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上的研究结果强调了瘤内异质性在这一过程中发挥的关键作用。

麻省理工学院科赫研究所（Koch Institute）教授泰勒-杰克斯（Tyler Jacks）说："这是一项重要的研究成果，它提供了关于控制抗癌免疫反应的因素以及为什么一些肿瘤无法对免疫刺激疗法产生反应的新见解。"

EMBL-EBI研究组组长Isidro Cortes-Ciriano解释说："想象一下，在人群中，每个人都拿着一个黄色手电筒。如果每个人都打开手电筒，从很远处就能看到黄色的光束。同样，肿瘤中具有相同突变的细胞越多，信号就越强，就越有可能引发免疫反应。但是，如果人群中每个人都有不同颜色的手电筒，那么人群发出的光就不那么清晰，信号也会变得杂乱无章。同样，如果癌细胞有不同的突变，信号就更难辨别，免疫系统就不会被触发，所以 ICB 也就不起作用了"。

了解免疫疗法反应

ICB 对突变较多的肿瘤有显著疗效，尤其适用于具有克隆性新抗原的肿瘤。当肿瘤的所有细胞都出现相同突变时，就会产生克隆性新抗原。尽管如此，只有不到一半的 MMRd 肿瘤对 ICB 表现出持久的反应，这给优化治疗带来了巨大挑战。

这项研究剖析了导致MMRd肿瘤对ICB产生耐药性的分子机制，并表明瘤内异质性--遍布肿瘤的各种突变--抑制了免疫反应，导致ICB治疗效果减弱。

冷泉港实验室助理教授、麻省理工学院前博士后研究员彼得-韦斯特考特（Peter Westcott）说："我们的目标是揭开某些本应对免疫疗法有反应的肿瘤为何没有反应的谜团。关于他们研究中的肿瘤，毫无疑问，这些肿瘤是MMRd，但它们却没有反应。这是一个非常有趣的负面结果。通过研究这种抗药性背后的机制，我们可以为开发更有效、更个性化的治疗策略铺平道路"。

改进临床实践

这项研究的发现为确定哪些患者更有可能从 ICB 治疗中获益提供了一种方法，突出了个性化治疗方法的必要性。在调查中，研究人员利用小鼠模型证明，灭活MMR不足以改善患者对ICB的反应性。

Cortes-Ciriano补充说："我们对癌症的认识一直在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去二十年里有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗方法对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。

获取临床数据

这项研究使用了临床前模型，包括小鼠模型和细胞系，以及结肠癌和胃癌患者的临床试验数据，来研究和分析肿瘤对 ICB 的反应。

研究人员利用临床数据观察到，由于瘤内异质性导致突变信号稀释的结肠癌和胃癌对 ICB 治疗的敏感性降低。这一发现还表明，确定单个肿瘤的信号强度水平有助于在临床上预测病人对ICB的反应。

Isidro Cortes-Ciriano解释说："这项研究的主要挑战之一是获取临床试验数据。这再次凸显了通过安全机制获取研究数据是多么重要，这样就可以重复利用这些数据来发现新的见解，提高我们对疾病的认识。"