研究人员在CD95受体上发现了一个重要的表位，它可以触发程序性细胞死亡，并可能促进癌症治疗。这些发现对未来的治疗策略至关重要。加州大学戴维斯分校综合癌症中心的一组研究人员在CD95受体上发现了一个能导致细胞死亡的关键表位（能激活较大蛋白质的蛋白质部分）。这种触发程序性细胞死亡的新能力可能为改进癌症治疗打开大门。

这项研究成果最近发表在《细胞死亡与分化》（Cell Death & Differentiation）杂志上。

CD95受体又称Fas，通常被称为"死亡受体"。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。

医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者乔根德-图希尔-辛格（Jogender Tushir-Shingh）说："我们找到了细胞毒性Fas信号以及CAR T细胞旁观者抗肿瘤功能的最关键表位。以前针对这种受体的研究一直没有成功。但现在我们确定了这个表位，就有可能找到针对肿瘤中Fas的治疗方法。"

寻找更好的癌症疗法

癌症一般通过手术、化疗和放疗来治疗。这些疗法最初可能有效，但在某些情况下，耐药性癌症往往会复发。免疫疗法，如基于CAR T细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已显示出打破这种循环的巨大前景。但它们只能帮助极少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体瘤患者。

T 细胞是一种免疫细胞。CAR T 细胞疗法是将患者的 T 细胞与特定的肿瘤靶向抗体嫁接，从而改造 T 细胞来攻击肿瘤。这些改造过的 T 细胞对白血病和其他血癌有疗效，但对实体瘤却屡试不爽。究其原因，肿瘤微环境善于阻挡 T 细胞和其他免疫细胞。

抗原阳性的肿瘤细胞（左图，蓝色）是 CAR T 细胞（浅红色）的直接靶点，因为抗体与抗原之间存在高亲和力接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右图）则会被 Fas 介导的"旁观者"杀死。Fas高表达的癌症患者有望对免疫疗法产生更好的反应。图片来源：加州大学戴维斯分校

图希尔-辛格说："这些肿瘤通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境提供治疗效果。如果免疫受体激活抗体和 T 细胞无法接近肿瘤细胞，那么我们设计得再好也无济于事。因此，我们需要创造空间，让T细胞能够渗入。"

死亡受体的作用正如它们的名字所暗示的那样--当靶向它们时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。它们提供了一种潜在的变通方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和 CAR T 细胞疗法铺平道路。

开发能增强死亡受体活性的药物可以提供一种重要的抗肿瘤武器。不过，虽然制药公司在针对死亡受体-5的研究上取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验阶段。这些发现有可能改变这一现状。

正确的靶点

虽然Fas在调节免疫细胞方面起着至关重要的作用，但图希尔-辛格和他的同事知道，如果他们找到了正确的表位，就有可能选择性地靶向癌细胞。在确定了这一特定表位后，他和其他研究人员现在可以设计一类新型抗体，选择性地与 Fas 结合并激活 Fas，从而有可能特异性地摧毁肿瘤细胞。

在动物模型和人体临床试验中进行的其他研究表明，Fas 信号转导是 CAR T 成功的基础，尤其是在基因异质性肿瘤中。基因异质性肿瘤混合了不同的细胞类型，对治疗的反应也不尽相同。

Fas 激动剂可能会产生 CAR-T 旁观者效应，即治疗会破坏那些缺乏肿瘤靶向抗体所针对的分子的癌细胞。换句话说，激活 Fas 可以摧毁癌细胞，提高 CAR-T 的疗效，这可能是对抗肿瘤的一记重拳。

事实上，研究表明，Fas受体表位突变的肿瘤根本不会对CAR T产生反应。这一发现可能会带来新的检测方法，以确定哪些患者将从CAR T细胞免疫疗法中获益最多。

Tushir-Singh说："我们应该先了解患者的Fas状态，特别是发现的表位周围的突变，然后再考虑给他们使用CAR T。这是CAR T疗法的旁观者疗效的明确标志。但最重要的是，这为开发能激活 Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能为实体瘤的 CAR T 细胞疗法提供支持。"