科学家们在早发性痴呆症患者的大脑中发现了一种特殊蛋白质的奇特集群，这为研究人员指出了一种潜在的病因、一种诊断工具和最终的治疗目标。英国医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室的科学家们发现，在额颞叶痴呆症的发展过程中，TAF15蛋白出现了异常聚集。

在四名痴呆症患者大脑中通过低温电子显微镜检测到的 TAF15 淀粉样蛋白丝（黄色）的结构示意图

虽然针对其他神经退行性疾病中的蛋白质聚集和淀粉样蛋白形成正在进行大量研究，但直到现在，科学界仍无法了解额颞叶痴呆症的作用机制。

"这一发现改变了我们对额颞叶痴呆症分子基础的认识，"该研究的第一作者本杰明-雷斯凯尔迪-法尔孔（Benjamin Ryskeldi-Falcon）博士说。"这是一个罕见的发现，它是已知在神经退行性疾病中聚集的一小群蛋白质中的一个新成员。"

他补充说："既然我们已经确定了这种关键蛋白及其结构，我们就可以开始将其作为诊断和治疗这种额颞叶痴呆症的靶标，这与针对阿尔茨海默病特征性蛋白淀粉样蛋白-β和tau蛋白聚集的策略类似。"

研究人员利用原子分辨率冷冻电子显微镜（cryo-EM）研究了四名已故额颞叶痴呆症患者的大脑。他们希望了解更多有关 FUS 蛋白质聚集的信息，而这种聚集以前一直被认为是疾病的诱因。然而，他们却在TAF15中发现了一个新的分子恶棍。

第一作者斯蒂芬-泰特（Stephan Tetter）说："这是一个意想不到的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15会在神经退行性疾病中形成淀粉样蛋白丝，也不存在这种蛋白的结构。低温电子显微镜改变了我们对痴呆症和更广泛的神经退行性疾病的分子病理学的认识，为我们提供了以前的技术所无法提供的洞察力。"

更重要的是，研究人员发现TAF15也与运动神经元疾病（MND）有关，这为研究开辟了新的道路，希望能为这种进行性神经系统疾病开发出更好的诊断和治疗方案。

Ryskeldi-Falcon博士说："一些额颞叶痴呆症患者同时也患有运动神经元疾病，这种疾病会使患者逐渐失去对肌肉的控制。在这项研究中，有两名捐赠大脑的人同时患有这两种疾病。对于这些人，研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。"

额颞叶痴呆症是大脑额叶和颞叶的进行性变性--额叶和颞叶是调节性格、行为和情感的区域--被称为早发性痴呆症，因为它最常在 45-65 岁的人群中被诊断出来。在大约 10% 的病例中，这种"无赖"蛋白质似乎是其根源所在。

目前还不清楚TAF15是如何导致痴呆症和MND的，以及它们之间可能存在的潜在联系，但这是MRC科学家下一步的研究方向。

Ryskeldi-Falcon博士说："我们现在正在研究，在没有额颞叶痴呆症的情况下，运动神经元病患者体内是否存在异常聚集的TAF15。"他补充说："进行低温电子显微镜的技术挑战意味着我们只能观察四个人的大脑。然而，既然我们已经知道了关键蛋白质及其结构，我们就有可能开发出在数百个病人样本中筛查这些异常蛋白质聚集体的工具，以测试它们的广泛程度。"

这项研究发表在《自然》杂志上。