研究人员发现，小鼠拥有一种天然的基因疗法--一种可以避开基因突变的非编码 RNA。他们能够设计出一种可编程的版本，它能识别特定的基因突变，并可能用于治疗人类的遗传疾病。

在成为成熟的信使核糖核酸（mRNA）之前，前mRNA会在细胞核内被修改。内含子（RNA 的非编码部分）被去除，外显子（RNA 的编码部分）被拼接在一起，形成成熟的 mRNA。然后，成熟的 mRNA 被输出到细胞质中，细胞的核糖体"机器"在那里将遗传信息解码成细胞过程所需的蛋白质。

但是，RNA 也可以通过非编码 RNA 来调节基因活动，因为非编码 RNA 的基因序列并不用于生成蛋白质。4.5SH 就是这样一种非编码 RNA，它只存在于小鼠和大鼠等小型啮齿动物体内。4.5SH 基因形成了一个大型的串联重复序列集群，即在一个基因中多次重复的DNA 短序列，每个细胞中的分子数超过 10,000 个。

由日本北海道大学研究人员领导的一项新研究发现，4.5SH RNA 的作用是规避小鼠 DNA 在 mRNA 成熟过程中发生的突变。

该研究的通讯作者之一中川伸一说："4.5SH RNA于20世纪70年代被发现，尽管它在许多类型的组织中大量存在，但其功能40多年来一直是个谜。"

研究人员发现，敲除小鼠的 4.5SH 基因是致命的，会导致小鼠在胚胎阶段死亡，这表明 4.5SH RNA 是小鼠体内一种重要的非编码 RNA。

中川说："众所周知，小鼠基因组中编码重要蛋白质的基因有许多致命突变。"4.5SH RNA具有大量清除这些突变的能力--本质上，它是一种天然的基因疗法，可以防止突变"。

RNA测序显示，4.5SH RNA能保护转录组（所有RNA转录本的集合，包括编码和非编码）免受异常外显子的影响，否则这些异常外显子会引入过早的终止密码子，即终止蛋白质翻译过程的信号，或者移帧突变，即改变序列读取方式的插入或缺失。

通过分析 4.5SH RNA 的分子结构，研究人员发现它由两部分组成：一个是能识别异常外显子的传感器模块，另一个是能与异常外显子碱基配对的效应模块，以防止它们通过一种叫做替代剪接的过程并入 mRNA 中。在替代剪接过程中，一个突变的外显子会在剪接过程中被跳过，从而产生一种功能相似的新蛋白质（称为异构体），而不会丢失原有的蛋白质。

中川说："据我们所知，这是第一个自然产生的RNA能够以明确的开/关方式调节替代剪接的例子。我们的研究还表明，这种非编码 RNA 中的很大一部分可能参与控制替代剪接。"

4.5SH RNA 可作为小鼠的天然基因治疗剂，防止 RNA 变异（左）。通过对4.5SH RNA进行工程设计，有可能将其用于治疗人类遗传疾病（右）中川真一/北海道大学

通过了解4.5SH RNA的模块化结构，研究人员设计出了一种可编程剪接调节器（嵌合RNA），以诱导跳过感兴趣的目标外显子。他们设计的嵌合 RNA 可以成为基因工程的有用工具。

中川说："我们的发现表明，通过修改4.5SH RNA的传感器模块，有可能开发出只识别特定基因突变的新型基因治疗药物，这样我们就有可能阻止与疾病相关的有毒区域表达。"

这项研究发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。