研究人员发现，在巨噬细胞（吞噬病原体的免疫细胞）中添加一种亢奋形式的蛋白质 Rac2 会导致巨噬细胞吞噬 T 细胞。这项新技术有可能提高一种新兴癌症疗法的疗效。

Rac蛋白由来已久。这种蛋白在进化过程中得到了很好的保存，被认为存在于最早的有核细胞中。尽管存在已久，科学家们仍在不断揭开它们的神秘面纱。在一项新的研究中，加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）的研究人员发现了更多关于 Rac 蛋白如何工作以及它们如何有可能改善癌症治疗的信息。

人类基因组编码三种 Rac 蛋白。Rac1 广泛表达，Rac2 主要在产生血液成分的细胞（造血细胞）中表达，而 Rac3 则主要在脑组织中表达。早在 1996 年，研究人员在对果蝇进行研究时就发现，这些蛋白质在细胞运动中起着重要作用，而 Rac1 的超活性形式仅在果蝇卵室中的少数细胞中表达，就会破坏整个组织。

本研究的第一作者阿比纳瓦-米什拉（Abhinava Mishra）说："只要在六到八个细胞中表达这种活性 Rac，就能杀死由大约 900 个细胞组成的整个组织。"

这是研究人员在上世纪 90 年代所取得的研究成果。直到几年前，才开始有研究表明，吞噬可能是造成这种组织破坏的原因。

2019 年，发表在《血液》（Blood）杂志上的一项研究报告称，有三个非亲属关系的人反复感染并严重缺乏 T 细胞，而 T 细胞是对免疫系统至关重要的特化白细胞，这三个人都有使 Rac2 过度激活的相同突变。研究还观察到，许多患者的中性粒细胞（捕捉和摄取入侵微生物的细胞）都增大了，这表明它们消耗了大量的细胞物质。

丹尼斯-蒙泰尔（Denise Montell）参与了 1996 年的研究，也是本次研究的通讯作者，她在阅读了这项研究后，怀疑 T 细胞的消失是否与果蝇研究时的情况一样，是由于 Rac2 活跃的先天免疫细胞吞噬了 T 细胞。于是，蒙泰尔和其他研究人员把目光转向了巨噬细胞，它是中性粒细胞的贪婪对应物。研究人员将具有和不具有亢进 Rac2 的人类巨噬细胞与 T 细胞一起培养，发现具有亢进 Rac 的巨噬细胞吞噬了更多的细胞，这证实了他们的假设。

然后，研究人员利用与2019年研究中的患者具有相同Rac2亢进突变的小鼠骨髓样本，将骨髓干细胞培养成巨噬细胞。研究人员进行了类似的实验，但这次是将巨噬细胞和T细胞分别与Rac2基因突变和未发生Rac2基因突变的细胞混合在一起。他们发现，不仅具有活性Rac的巨噬细胞消耗的T细胞明显更多，而且具有活性Rac2的T细胞也更容易被消耗，无论它们是否有突变。

接下来，他们从正常小鼠和突变小鼠的骨髓中培养出了具有活性 Rac2 的巨噬细胞。每组小鼠的巨噬细胞都会表达一种假受体或嵌合抗原受体（CAR），后者旨在靶向B细胞（另一种免疫细胞）。他们发现，带有假受体的巨噬细胞吃掉的B细胞并不多；但是，同时带有亢奋Rac和CAR的巨噬细胞吃掉的B细胞数量是只带有CAR的巨噬细胞组的两倍。激活的Rac2似乎还能增加所谓的"超级食肉动物"--贪婪的巨噬细胞--的数量，它们能吃掉并杀死多个癌细胞。

蒙泰尔说："如果添加了活性Rac，但没有合适的受体，那就什么也做不了。"

CAR-T是目前治疗癌症的一种癌症免疫疗法，它利用患者自身的T细胞并对其进行改造，添加CAR以帮助细胞附着到特定的癌细胞抗原上，从而使细胞靶向攻击癌细胞。这种疗法对某些癌症（如白血病和淋巴瘤）非常有效，但有些实体瘤癌症对这种疗法没有反应。CAR-M是CAR-T的一种新型疗法，依靠巨噬细胞而不是T细胞，最近已用于临床试验，迄今为止被认为是安全的。然而，CAR-M 的一个局限性是 CAR 巨噬细胞倾向于"啃食"细胞，而不是吞噬细胞。因此，加强对整个靶细胞的吞噬是一个重要目标。

研究人员有兴趣利用 Rac 增强型 CAR 巨噬细胞（他们在提供的专利中称之为"RaceCAR-M"）来提高 CAR-M 治疗的有效性。

他们还计划继续开展研究，调查他们在实验室证明有效的新技术是否能应用于新收集的人类免疫细胞和动物癌症模型。他们还在探索 Rac2 如何在分子水平上发挥作用。

蒙泰尔说："我们在果蝇身上发现了这个25年前的悬案并解决了它。这帮助我们解开了人类免疫缺陷的谜团。然后，我们利用这些知识增强了一种潜在的癌症免疫疗法。这只是一个又一个谜团，而拉克原来就是每个谜团的答案。"

这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。