经改造的mRNA把细胞变成了微小的生物工厂,生产出成功治疗一种炎症性皮肤病和两种癌症的药物。这项技术为病人的身体自己制造药物的疗法铺平了道路。
信使核糖核酸(mRNA)包含指导细胞利用其内在机制制造特定蛋白质的指令。许多人都知道mRNA,因为它与 COVID-19 疫苗有关。但 mRNA 的潜在用途远不止于此,它还可以作为一种基于基因的治疗方法来治疗一系列疾病。
最近发表的一项研究详细介绍了这种用途。得克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用工程化 mRNA 促使细胞分泌自身药物,成功治疗了小鼠的牛皮癣和癌症。
UT西南大学生物医学工程与生物化学系教授、该研究的通讯作者丹尼尔-西格瓦特(Daniel Siegwart)说:"有朝一日,这项技术也许能让病人在药房甚至在家里接受每月一次的治疗,而不是经常去医院或门诊输液,这将大大提高他们的生活质量。"
在 mRNA 研究取得最新进展的同时,利用纳米颗粒递送治疗药物领域也取得了进展。不过,大部分研究都是为了让细胞生成蛋白质,直接用于细胞内,或者间接触发细胞通路,如基因编辑所需的通路。在目前的研究中,研究人员采取了一种不同的方法,重点是让这些重要的蛋白质离开细胞,以便它们能在身体的其他部位发挥治疗作用。
在细胞内,信号肽(SPs)就像"隐喻的运输标签"(研究人员的术语),引导根据基因指令产生的蛋白质到达需要它们的地方。一些信号肽能将蛋白质导向细胞核和线粒体等细胞内部,而另一些信号肽(称为分泌型信号肽)则能将蛋白质分泌到细胞外空间。有鉴于此,研究人员假设,可以将一种工程SP复制粘贴到mRNA编码中,使通常被限制在细胞内空间的蛋白质大胆地进入循环。
他们分离出了一段mRNA,该mRNA能产生由因子VII(一种参与凝血的蛋白质)衍生的分泌型SP。然后,他们将这种编码 SP 的 mRNA 连接到四种不同的 mRNA 序列上,这些 mRNA 序列可产生某些蛋白质:mCherry(一种荧光蛋白,可提供是否从细胞中分泌的视觉线索)、红细胞生成素(一种参与造血的人类蛋白质)、etanercept(一种用于治疗炎症性疾病的治疗性蛋白质)和抗 PD-L1 (另一种用于治疗癌症的治疗性蛋白质)。在实验室中,当修饰过的mRNA被包装进脂质纳米颗粒并输送到细胞中时,细胞会将由这些mRNA制成的SP标记蛋白质分泌到细胞外的液体中。
牛皮癣是一种引起皮肤炎症的自身免疫性疾病,当研究人员用经过修饰的编码药物 etanercept 的 mRNA 治疗患有牛皮癣的小鼠时,它们的皮肤斑块明显减少。当他们用经过修饰的编码抗-PD-L1的mRNA治疗患有结肠癌和转移性黑色素瘤的小鼠时,肿瘤生长明显减少,小鼠的存活时间是未治疗小鼠的两倍。
研究人员说,利用他们的信号肽工程核酸设计(SEND)让人体自身的机器制造和输送治疗用蛋白质,可能会提高目前通过输液给药的蛋白质药物的疗效,并有助于克服与之相关的副作用。他们说,利用这种技术生产的药物可以改善炎症性疾病、癌症、凝血障碍、糖尿病和各种遗传性疾病患者的健康和生活质量。
这项研究发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。