可吞咽的科学：口服环肽药物开发进入新时代

环状口服肽的图解摘要。图片来源：Christian Heinis/EPFL

在发表于《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志的一项新研究中，来自洛桑联邦理工学院（EPFL）克里斯蒂安-海尼斯（Christian Heinis）教授实验室的科学家们实现了药物开发领域的一个重要里程碑。他们的研究开启了一类新型口服药物的大门，解决了制药业长期面临的难题。

海尼斯说："有许多疾病的靶点已经确定，但却无法开发出与之结合并达到靶点的药物。其中大多数是癌症类型，这些癌症中的许多靶点是蛋白质与蛋白质之间的相互作用，对肿瘤生长很重要，但却无法抑制。"

这项研究的重点是环肽，环肽是一种多功能分子，因其在结合具有挑战性的疾病靶点时具有高亲和力和特异性而闻名。与此同时，将环肽开发成口服药物已被证明是困难的，因为它们会被胃肠道快速消化或吸收不良。

海尼说："环肽对药物开发具有极大的兴趣，因为这些分子可以与困难的靶点结合，而使用已有的方法生成药物对这些靶点具有挑战性。但环肽通常不能作为药片口服，这极大地限制了它们的应用。"

环化突破

研究小组将目标锁定在凝血酶上，由于凝血酶在血液凝固过程中起着核心作用，因此是重要的疾病靶点；调节凝血酶是预防和治疗中风和心脏病发作等血栓性疾病的关键。

为了生成能够靶向凝血酶且足够稳定的环肽，科学家们开发了一种两步组合合成策略，合成了大量带有硫醚键的环肽库，这种硫醚键提高了环肽口服时的代谢稳定性。

海尼斯说："我们现在已经成功地生成了与我们选择的疾病靶点结合的环肽，而且这种环肽还可以口服。为此，我们开发了一种新方法，在纳米尺度上化学合成数千种具有随机序列的小型环肽，并在高通量过程中进行检测。"

两步一锅

新方法的过程包括两个步骤，在同一个反应容器中进行，化学家将这一特点称为"一锅"。

第一步是合成线性肽，然后经过化学过程形成环状结构，用专业术语来说就是"环化"。这需要使用"双亲电连接剂"--用于将两个分子基团连接在一起的化合物--来形成稳定的硫醚键。

在第二阶段，环化后的肽会进行酰化，这是一个将羧酸连接到肽上的过程，从而进一步丰富肽的分子结构。

这项技术省去了中间的纯化步骤，可以直接在合成板上进行高通量筛选，将数千种多肽的合成和筛选结合起来，找出对特定疾病靶标--在本例中是凝血酶--具有高亲和力的候选肽。

利用这种方法，领导该项目的博士生曼努埃尔-梅尔兹（Manuel Merz）生成了一个由8448种环肽组成的综合库，其平均分子质量约为650道尔顿（Da），仅略高于口服小分子药物建议的500道尔顿的最大限度。

这些环肽还显示出对凝血酶的高亲和力。

在对大鼠进行测试时，肽的口服生物利用度高达 18%，这意味着当口服环肽药物时，18% 的药物能成功进入血液并产生治疗效果。考虑到口服环肽药物的生物利用度通常低于 2%，将生物利用度提高到 18% 对于生物制剂类药物（包括肽类药物）来说是一个重大进步。

设定目标

通过实现环肽的口服可用性，研究小组为治疗一系列传统口服药物难以解决的疾病开辟了可能性。这种方法的多功能性意味着它可以针对各种蛋白质进行调整，从而有可能在目前尚未满足医疗需求的领域取得突破。

曼努埃尔-梅尔兹说："要将这种方法应用于更具挑战性的疾病靶点，如蛋白质-蛋白质相互作用，可能需要合成和研究更大的文库。通过自动化方法的更多步骤，拥有 100 多万个分子的文库似乎指日可待"。

在该项目的下一步研究中，研究人员将瞄准几个细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的靶点，对于这些靶点，很难开发出基于经典小分子的抑制剂。他们相信，至少可以为其中一些靶点开发出口服环肽。

编译来源：ScitechDaily